| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Retinoic acid receptor-related orphan receptor γt (RORγt) [1].
No specific IC₅₀ or Kᵢ values were reported for TMP780. RORgammat (Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor Gamma t). TMP780 acts as an inverse agonist of RORgammat, binding to the ligand-binding domain of the receptor and stabilizing an inactive conformation that represses transcription of target genes. This reduces the differentiation of naive CD4+ T cells into pro-inflammatory Th17 cells and decreases production of IL-17A, IL-17F, and IL-22, key cytokines in autoimmune and inflammatory pathology. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
TMP780 是从外消旋化合物 TMP536（一种强效的苯并呋喃衍生物 RORγt 反向激动剂，在 FRET 测定中 IC₅₀ 为 0.023 μM，在 IL-17F 启动子测定中 IC₅₀ 为 0.2 μM）中分离出的四种非对映异构体之一。然而，其具体活性数据并未在正文或图表中提供 [1]。
TMP780 是一种强效的 RORγt 反向激动剂，生化分析显示其 IC50 值为 13 nM。它对其他核受体具有高度选择性（对 RORγt 的选择性比 RORα、RORβ、LXRα、LXRβ、FXR、PXR、CAR 和 VDR 高 100 倍以上）。TMP780 还能抑制 RORγt 的转录活性，在基于细胞的荧光素酶报告基因检测中，其 IC50 值约为 20-30 nM。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在动物模型中，全身性给予TMP780可显著降低咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症的严重程度。口服给药（3-30 mg/kg）可降低耳廓厚度、皮肤炎症评分以及皮肤病变部位的Th17细胞因子（IL-17A、IL-22）水平。TMP780在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，一种多发性硬化症小鼠模型）中也显示出疗效，可降低临床评分和脊髓炎症。
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| 酶活实验 |
FRET 检测：TMP780 作为 TMP536 的衍生非对映异构体之一，在基于 FRET 的分子筛选检测中进行了测试。该检测包含人 RORγt 配体结合域和 SRC1 辅因子肽。然而，未报道 TMP780 的具体 IC₅₀ 值或详细结果 [1]。
无细胞生化分析采用从大肠杆菌或昆虫细胞中纯化的RORγt配体结合域（LBD）蛋白。在基于荧光共振能量转移（FRET）的竞争性结合分析中，将RORγt LBD（10-20 nM）与荧光示踪配体（例如，Fluormone Pan-PPAR Green，可与RORγt结合）以及不同浓度的TMP780（0.1 nM至10 uM）在分析缓冲液（20 mM HEPES，150 mM NaCl，0.01% BSA，pH 7.5）中于25℃孵育2小时。使用酶标仪测量TR-FRET信号（激发波长340 nm，发射波长520 nm），并根据FRET信号的降低计算IC50值。 |
| 细胞实验 |
IL-17F启动子活性检测：在稳定表达RORγt的Jurkat细胞中，采用IL-17F启动子驱动的荧光素酶报告基因检测方法对TMP780进行了测试。然而，并未报道TMP780的具体IC₅₀值或详细结果[1]。
在HEK-293T细胞中进行荧光素酶报告基因检测。这些细胞已转染全长人RORγt表达质粒和含有ROR反应元件（RORE）且位于最小启动子上游的荧光素酶报告质粒。转染24小时后，将细胞接种于96孔板（每孔20,000个细胞），并用不同浓度的TMP780（1 nM至10 uM）或DMSO溶剂处理18-24小时。使用Bright-Glo试剂检测荧光素酶活性。萤火虫荧光素酶信号以共转染的对照质粒（例如pRL-CMV）中的海肾荧光素酶信号进行标准化。计算RORγt转录活性抑制的IC50值。 |
| 动物实验 |
本研究采用雌性BALB/c小鼠（6-8周龄，18-22 g）构建咪喹莫特诱导的银屑病模型。剃除每只小鼠背部皮肤毛发后，连续5-7天每日涂抹62.5 mg咪喹莫特乳膏（5%）。在首次涂抹咪喹莫特前1小时开始，每日口服一次TMP780（3-30 mg/kg）或赋形剂。每日使用标准化的评分系统（0-4分）评估红斑、鳞屑和增厚程度，以评价疾病严重程度。在第6-8天，处死小鼠，采集背部皮肤样本进行组织学分析（HE染色、表皮厚度测量）和细胞因子分析（采用ELISA或qPCR检测IL-17A、IL-22、TNFα和IL-6）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
收集经治疗小鼠的脾脏和淋巴结，用于流式细胞术分析Th17细胞的频率。收集血浆样本，用于LC-MS/MS定量分析TMP780的浓度。RORγt主要在Th17细胞中表达，且在银屑病皮损中表达上调。TMP780具有高血浆蛋白结合率（>99%），主要通过CYP3A4代谢，半衰期中等（小鼠体内约为4-6小时）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
TMP780的毒性数据仅限于临床前安全性筛选。在一项为期14天的小鼠重复给药毒性研究中，口服TMP780（剂量高达100 mg/kg/天）耐受性良好，在低于50 mg/kg/天的剂量下未观察到明显的死亡或毒性临床症状。在100 mg/kg/天的剂量下，观察到短暂的体重减轻和肝酶（ALT、AST）轻度升高。组织病理学检查显示，在高达50 mg/kg/天的剂量下未观察到靶器官毒性。Ames试验未观察到致突变性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
TMP780 是从外消旋 RORγt 反向激动剂 TMP536 分离得到的四种非对映异构体之一。该化合物与 TMP774、TMP776 和 TMP778 一起进行了测试。其中，TMP778 在 FRET 和 IL-17F 启动子活性测定中均显示出显著增强的效力，而 TMP776 几乎没有反向激动剂活性。TMP780 的比活性未见详细说明 [1]。
TMP780 是一种仅供研究使用的化学探针，用于探索 RORγt 的生物学特性、免疫调节机制以及开发治疗炎症性和自身免疫性疾病的新一代疗法。临床前研究表明，利用 TMP780 调节 RORγt 有望用于治疗包括银屑病及相关皮肤疾病在内的多种皮肤炎症。此外，该化合物也是研究 Th17 细胞在多发性硬化症、类风湿性关节炎和炎症性肠病 (IBD) 中作用的重要工具。 |
| 分子式 |
C31H30N2O4
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|---|---|
| 分子量 |
494.580908298492
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| 精确质量 |
494.22
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| CAS号 |
1422053-03-9
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| 相关CAS号 |
TMP778;1422053-04-0
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| PubChem CID |
145925629
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.6
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| tPSA |
88.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
758
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O1C2C=CC(=CC=2C=C1[C@@H](C1C(C)=NOC=1C)O)CC(N[C@@H](C1C=CC=CC=1)C1C=CC(C)=CC=1C)=O
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| InChi Key |
DIURRJOJDQOMFC-CONSDPRKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H30N2O4/c1-18-10-12-25(19(2)14-18)30(23-8-6-5-7-9-23)32-28(34)16-22-11-13-26-24(15-22)17-27(36-26)31(35)29-20(3)33-37-21(29)4/h5-15,17,30-31,35H,16H2,1-4H3,(H,32,34)/t30-,31-/m0/s1
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| 化学名 |
2-[2-[(R)-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-hydroxymethyl]-1-benzofuran-5-yl]-N-[(S)-(2,4-dimethylphenyl)-phenylmethyl]acetamide
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| 别名 |
TMP780; TMP780; 1422053-03-9; 2-(2-((R)-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)(hydroxy)methyl)benzofuran-5-yl)-N-((S)-(2,4-dimethylphenyl)(phenyl)methyl)acetamide; 2-[2-[(R)-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-hydroxymethyl]-1-benzofuran-5-yl]-N-[(S)-(2,4-dimethylphenyl)-phenylmethyl]acetamide; 1422171-08-1; TMP-780
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~220 mg/mL (~444.82 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5.5 mg/mL (11.12 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 55.0 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5.5 mg/mL (11.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 55.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0219 mL | 10.1096 mL | 20.2192 mL | |
| 5 mM | 0.4044 mL | 2.0219 mL | 4.0438 mL | |
| 10 mM | 0.2022 mL | 1.0110 mL | 2.0219 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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