vasopressin receptor 2 ( IC50 = 3 nM )
Vasopressin V2 receptor (Ki = 0.54 nM, human; Ki = 0.8 nM, rat) [1][3]
- Vasopressin V1a receptor (Ki = 240 nM, human; Ki = 320 nM, rat) [1][3]

托伐普坦阻断 [(3)H]AVP 与人 V(2) 受体的结合，选择性比 V(1a) 受体高 29 倍，并且对 V(1b) 受体没有抑制作用。 Tolvaptan 不仅能抑制 [(3)H]AVP 的结合，还能抑制表达人 V(2) 受体的 HeLa 细胞中 AVP 诱导的环 AMP 的产生。托伐普坦在健康和患病动物中表现出明显的渗水现象。 Tolvaptan 在常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 细胞中对精氨酸加压素诱导的 cAMP 产生产生浓度依赖性抑制，表观 IC(50) 为 0.1 nM。 Tolvaptan 抑制 AVP 诱导的 ERK 信号传导和细胞增殖。 Tolvaptan 抑制 AVP 诱导的 Cl(-) 分泌，并减少在三维胶原基质中培养的 ADPKD 细胞的体外囊肿生长。

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Tolvaptan (OPC-41061)（托伐普坦）是高选择性非肽类血管加压素V2受体拮抗剂，对V2受体的选择性是V1a受体的400倍以上[1][3]
- 在表达人V2受体的CHO细胞中，Tolvaptan 竞争性置换[3H]-AVP结合，抑制AVP诱导的cAMP积累，IC50为1.2 nM；浓度高达100 nM时对V1a介导的钙动员无显著影响[3]
- 在大鼠肾内髓集合管（IMCD）细胞中，Tolvaptan（1-100 nM）剂量依赖性阻断AVP诱导的水通道蛋白2（AQP2）向顶膜移位，减少60-80%的跨上皮水通量[2]
- 治疗浓度（1-10 nM）下，对IMCD细胞中的肾钠转运体（如ENaC、Na+/K+-ATP酶）无影响[2]

托伐普坦可改善低钠血症，从而预防死亡，并改善急性和慢性低钠血症大鼠模型的器官水潴留。托伐普坦可降低心脏前负荷，且不会对心力衰竭 (HF) 犬的肾功能、全身血流动力学或循环神经激素产生不利影响。在人类多囊肾病 (PKD) 动物模型中，托伐普坦显示肾脏重量以及囊肿和纤维化体积下降。 Tolvaptan 显着提高心力衰竭大鼠的无电解质水清除率 (E-CH(2)O) 或水渗出至正值，并增加尿精氨酸加压素 (AVP) 排泄。

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在心肌梗死诱导的充血性心力衰竭（CHF）大鼠中，口服Tolvaptan（1-10 mg/kg，每日一次，连续7天）剂量依赖性增加尿量2.1-3.8倍，减少左心室舒张末期容积（LVEDV）15-28%，改善心功能[1]
- 在肝硬化腹水大鼠中，Tolvaptan（3 mg/kg，口服）使24小时尿量增加2.5倍，48小时腹水体积减少42%，且不改变钠、钾排泄[1][2]
- 在起搏诱导的CHF犬中，静脉注射Tolvaptan（0.1-0.3 mg/kg）6小时内降低肺毛细血管楔压（PCWP）20-35%，增加尿量3.2倍[1]
- 在正常大鼠中，Tolvaptan（0.3-3 mg/kg，口服）诱导剂量依赖性利水作用（特异性排水利尿），不影响电解质平衡[2]

在体外受体结合研究中，托伐普坦阻断[（3）H]AVP与人V（2）受体的结合，其选择性是V（1a）受体的29倍，并且对V（1b）受体没有抑制作用。Tolvaptan不仅抑制[（3）H]AVP的结合，而且抑制AVP诱导的表达人V（2）受体的HeLa细胞中环状AMP的产生。此外，托伐普坦没有内在的V（2）受体激动作用[1]。

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血管加压素V2/V1a受体结合实验：制备人/大鼠V2/V1a受体表达细胞的膜制剂，与[3H]-AVP（0.5 nM）及不同浓度的Tolvaptan（0.01-10000 nM）在25°C孵育90分钟。在过量未标记AVP存在下测定非特异性结合，通过过滤分离结合态配体，定量放射性强度以计算Ki值[1][3]
- V2受体cAMP抑制实验：表达V2受体的CHO细胞经IBMX（磷酸二酯酶抑制剂）和Tolvaptan（0.01-100 nM）预处理20分钟后，用AVP（10 nM）刺激30分钟。提取细胞内cAMP，通过ELISA法定量以确定IC50值[3]
- V1a受体选择性实验：给表达V1a受体的CHO细胞负载钙敏感染料，经Tolvaptan（0.1-1000 nM）预处理15分钟后，用AVP（10 nM）刺激。通过流式细胞术监测钙荧光，确认对V1a无抑制作用[3]

细胞系：HepG2 细胞
浓度：0-100 μM
孵育时间：24、48、96 和 168 小时
结果：对 HepG2 细胞具有时间和剂量依赖性抑制作用，IC50 ＞100、52.2、 24、48、96 和 168 小时分别为 33.0 和 27.1 μM。

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肾IMCD细胞水通量实验：大鼠IMCD细胞接种于渗透性支持物上，经Tolvaptan（1-100 nM）预处理30分钟后，暴露于AVP（1 nM）。通过追踪上室体积2小时内的变化，测量跨上皮水通量[2]
- AQP2移位实验：大鼠IMCD细胞经Tolvaptan（10-100 nM）和AVP（1 nM）处理45分钟后固定，对AQP2进行免疫染色，通过共聚焦显微镜定量顶膜AQP2的定位水平[2]
- 电解质转运体实验：大鼠IMCD细胞经Tolvaptan（1-10 nM）处理24小时后，通过测量22Na+摄取评估钠转运活性，分光光度法测定Na+/K+-ATP酶活性[2]

雄性白化大鼠腹腔注射环磷酰胺
10 mg/kg
灌胃；10 mg/kg，每日一次；持续22天

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心肌梗死诱导的充血性心力衰竭大鼠模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）行冠状动脉结扎术以诱导心肌梗死。四周后，将托伐普坦悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，并以1、3、10 mg/kg的剂量每日一次灌胃给药，持续7天。测量心脏功能（左室舒张末期容积、射血分数）和尿量[1]
- 肝硬化伴腹水大鼠模型：雄性Wistar大鼠（200-250 g）用四氯化碳处理8周以诱导肝硬化和腹水。将托伐普坦（3 mg/kg）溶解于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，灌胃给药。在48小时内监测尿量、电解质水平和腹水量[1][2]
- 起搏诱导性充血性心力衰竭犬模型：将比格犬（8-10 kg）植入起搏器（240次/分钟）3周以诱导充血性心力衰竭。静脉注射溶于生理盐水的托伐普坦（0.1、0.3 mg/kg）。记录6小时内的血流动力学参数（肺毛细血管楔压、心输出量）和尿量[1]
- 正常大鼠排尿试验：通过灌胃给予雄性Sprague-Dawley大鼠（200-220 g）托伐普坦（0.3、1、3 mg/kg）。在给药后2、4、6和24小时测量尿量和电解质浓度[2]

吸收、分布和排泄
Tmax，健康受试者：2-4 小时；Cmax，健康受试者，30 mg：374 ng/mL；Cmax，健康受试者，90 mg：418 ng/mL；Cmax，心力衰竭患者，30 mg：460 ng/mL；Cmax，心力衰竭患者，90 mg：723 ng/mL；AUC(0-24 小时)，60 mg：3.71 μg·h/mL；AUC(∞)，60 mg：4.55 μg·h/mL；托伐普坦的药代动力学特性具有立体选择性，S-(-) 与 R-(+) 对映体的稳态比例约为 3。托伐普坦的绝对生物利用度尚不清楚。至少 40% 的剂量以托伐普坦或其代谢物的形式被吸收。食物不影响托伐普坦的生物利用度。
粪便排泄——肾脏排泄极少（<1%以原形经尿液排出）。
健康受试者：3 L/kg；心力衰竭患者略高。
4 mL/min/kg（口服给药后）。
在一项研究中，肌酐清除率在10-124 mL/min范围内的患者单次服用60 mg托伐普坦后，与对照组相比，严重肾功能损害患者的血浆托伐普坦AUC和Cmax均未增加一倍。无论肾功能如何，血清钠峰值升高均为5-6 mEq/L，但严重肾功能损害患者托伐普坦对血清钠的影响起效和消退较慢。
已在健康受试者中研究了单次服用高达480 mg托伐普坦和每日一次服用高达300 mg托伐普坦后的药代动力学。曲线下面积 (AUC) 与剂量成正比增加。然而，当给药剂量 ≥ 60 mg 时，Cmax 的增加幅度小于剂量的正比增加幅度。托伐普坦的药代动力学特性具有立体选择性，S-(-) 与 R-(+) 对映异构体的稳态比约为 3。托伐普坦的绝对生物利用度尚不清楚。至少 40% 的剂量以托伐普坦或其代谢物的形式被吸收。托伐普坦的峰浓度出现在给药后 2 至 4 小时之间。食物不影响托伐普坦的生物利用度。体外数据表明，托伐普坦是 P-gp 的底物和抑制剂。托伐普坦的血浆蛋白结合率很高 (99%)，表观分布容积约为 3 L/kg。托伐普坦完全通过非肾脏途径消除，并且主要（如果不是完全）由 CYP 3A 代谢。口服给药后，托伐普坦的清除率约为 4 mL/min/kg，末端半衰期约为 12 小时。每日一次给药方案的托伐普坦蓄积因子为 1.3，谷浓度≥峰浓度的 16%，提示其主要半衰期略短于 12 小时。托伐普坦的峰浓度和平均暴露量存在显著的个体间差异，变异系数在 30% 至 60% 之间。
任何原因引起的低钠血症患者的托伐普坦清除率均降低至约 2 mL/min/kg。中度或重度肝功能损害或充血性心力衰竭会降低托伐普坦的清除率并增加其分布容积，但这些变化在临床上并不显著。肌酐清除率在 79 至 10 mL/min 之间的受试者和肾功能正常的患者对托伐普坦的暴露量和反应并无差异。
健康受试者单次服用 60 mg Samsca 后，利尿和升钠作用在给药后 2 至 4 小时内开始出现。给药后 4 至 8 小时，血清钠浓度达到峰值升高，约 6 mEq，尿排泄率增加约 9 mL/min；因此，托伐普坦的药理活性滞后于其血浆浓度。给药后 24 小时，血清钠峰值效应仍维持约 60%，但此时尿排泄率已不再升高。托伐普坦剂量超过 60 mg 不会进一步增加利尿或血清钠水平。托伐普坦在推荐剂量范围（每日一次，15 至 60 毫克）内的作用似乎仅限于利尿和由此导致的钠浓度升高。
有关托伐普坦（共 12 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
托伐普坦主要通过肝脏中的 CYP3A4 酶代谢。代谢物无活性。
对雌性大鼠重复给药可降低托伐普坦的全身暴露量。对血清样本中代谢物 DM-4103 和 DM-4107 的分析显示，重复给药后这些代谢物的浓度升高，这解释了血清托伐普坦浓度的降低。此外，托伐普坦在雌性大鼠中以300 mg/kg/天的剂量连续给药7天后，可诱导肝脏药物代谢酶（细胞色素b5含量和氨基比林N-去甲基酶活性）的表达。托伐普坦既是MDR1介导转运的底物，也是其抑制剂。
托伐普坦在所有研究物种中均能被广泛代谢。体外研究表明，大鼠肝脏上清液可产生多种托伐普坦代谢物。苯并氮杂卓环的羟基化反应可产生代谢物DM-4110、DM-4111和DM-4119。苯并氮杂卓环1位和2位之间的键断裂生成代谢物DM-4103、DM-4104、DM-4105和DM-4107。苯并氮杂卓环5位羟基的氧化生成MOP-21826。托伐普坦主要（如果不是完全）在肝脏中通过细胞色素P-450（CYP）同工酶3A代谢；该药物也是CYP3A的弱抑制剂，并且是P-糖蛋白转运系统的底物和抑制剂。与托伐普坦相比，该药物的代谢产物对人V2受体几乎没有或完全没有拮抗活性。托伐普坦在人体内主要通过CYP3A4/5系统代谢。在一项¹⁴C质量平衡研究中，所有受试者的血浆、尿液和粪便中均检测到了七种代谢产物（DM-4103、DM-4104、DM-4105、DM-4107、DM-4110、DM-4111和DM-4119）。服用¹⁴C-托伐普坦后，在人血浆中鉴定出13种代谢产物。托伐普坦及其代谢产物约占给药放射性总量的70%。采用质量平衡法计算，DM-4103是主要代谢产物，其含量占总剂量的50%以上。 DM-4103 的末端消除半衰期约为 183 小时。多次给药后，DM-4103 在第 28 天出现蓄积，但在临床相关剂量下达到的浓度范围内，这种蓄积似乎不具有药理活性。血浆中仅有 3% 的放射性来自未代谢的托伐普坦。

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生物半衰期
口服末端半衰期 = 12 小时。
静脉给药后，半衰期估计为 3.5 小时，但该值很可能代表分布半衰期，而非真正的消除半衰期。
末端半衰期约为 12 小时。
尽管托伐普坦在水中的溶解度很低，但在健康受试者中，单次服用 30-480 mg 后，托伐普坦吸收迅速，血浆峰浓度的中位时间约为 2 小时（范围 1-12 小时）。平均（标准差）消除半衰期为 7.8 (4.9) 小时。

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口服生物利用度：人体口服后为 80-85%；大鼠口服后为 75% [1][3]
- 血浆蛋白结合率：人血浆中为 98-99%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[1][3]
- 代谢：主要在肝脏中通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 代谢为无活性代谢物 [1][3]
- 消除半衰期：人体为 12-18 小时；大鼠为 4-6 小时；犬为 8-10 小时 [1][3]
- 分布：人体分布容积 (Vd) = 1.5 L/kg；广泛分布于肾脏、肝脏和心脏[3]
- 排泄：70-80% 的剂量以代谢物形式经粪便排出；10-15% 经尿液排出；<1% 以原形排出[1][3]

毒性概述
识别和用途：托伐普坦是一种白色结晶性粉末，制成口服片剂。托伐普坦是精氨酸加压素（抗利尿激素）V2受体的拮抗剂。它用于治疗低钠血症。人体暴露和毒性：健康受试者单次口服剂量高达480毫克，以及每日一次、连续5天口服剂量高达300毫克，均耐受良好。目前尚无托伐普坦中毒的特效解毒剂。急性过量服用的体征和症状可预期为药物作用过强的表现：血清钠浓度升高、多尿、口渴和脱水/低血容量。然而，长期服用托伐普坦可导致严重甚至致命的肝损伤。 2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）认定，该药物的使用时间不应超过30天，且不应用于患有基础肝病的患者，因为它可能导致肝损伤，甚至可能需要肝移植或死亡。在一项针对常染色体显性多囊肾病患者长期服用托伐普坦的安慰剂对照开放标签扩展研究中，观察到了归因于托伐普坦的严重肝损伤病例。托伐普坦治疗应仅在医院环境下开始或重新开始，以便密切监测血清钠浓度和治疗反应。低钠血症纠正过快可能导致渗透性脱髓鞘综合征，进而引起构音障碍、缄默症、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作、昏迷或死亡。对于易感患者，包括严重营养不良、酗酒或晚期肝病患者，建议减缓纠正速度。患有抗利尿激素分泌异常综合征或基础血清钠浓度极低的患者，血清钠浓度纠正过快的风险可能增加。托伐普坦禁用于无法感知或对口渴做出适当反应的患者以及低血容量性低钠血症患者。托伐普坦主要（如果不是完全）在肝脏中通过细胞色素P-450 (CYP) 同工酶3A代谢；该药也是CYP3A的弱抑制剂，并且是P-糖蛋白转运系统的底物和抑制剂。与托伐普坦相比，该药的代谢产物对人V2受体的拮抗活性很低或没有。动物研究：托伐普坦在大鼠和犬中急性毒性较低。在大鼠和犬的重复给药研究中，结果通常与托伐普坦的药理作用相关，包括尿量增加、尿渗透压降低和饮水量增加。研究还观察到体重下降以及血液学和临床化学参数的改变，但这些改变在恢复期内均可逆转。对雄性和雌性大鼠口服托伐普坦长达两年，并未增加肿瘤的发生率。在一项针对雄性和雌性大鼠的生育力研究中，与对照组相比，托伐普坦组的黄体和着床数量较少。在器官形成期对妊娠兔口服托伐普坦，可降低母兔的体重增加和食物消耗量。此外，还观察到流产、胚胎-胎儿死亡率增加、胎儿小眼畸形、开睑、腭裂、短肢畸形和骨骼畸形等不良反应。托伐普坦在体外（细菌回复突变试验和中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验）和体内（大鼠微核试验）检测系统中均未显示遗传毒性。

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肝毒性
在上市前临床试验中，托伐普坦未引起血清酶升高或临床上明显的肝损伤。然而，在少数接受托伐普坦治疗的肝硬化患者中，曾报道出现肝功能衰竭加重和门静脉高压并发症。这些并发症包括食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病和黄疸加重。然而，在许多试验中，这些并发症的发生率并未显著高于安慰剂对照组。最近，在针对常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者进行长期治疗的大型注册试验中，托伐普坦治疗组4%至5%的患者出现血清转氨酶升高，而对照组仅为1%。此外，约0.1%的治疗患者出现临床上明显的肝损伤。发病时间为3至9个月（病例1），但偶尔也会在长期治疗期间出现（病例2）。临床表现为逐渐出现的疲乏、恶心和腹痛，随后出现尿色深、黄疸和瘙痒。血清酶升高模式通常为肝细胞性或混合型，肝活检显示急性肝炎伴轻度胆汁淤积。所有患者停药后均恢复，通常在停药后1至3个月内恢复，且无残留损伤迹象。未发现免疫过敏特征和自身抗体。部分患者在治疗期间血清酶显著升高，再次用药后迅速复发，但出现黄疸的患者未再次用药。治疗期间临床上明显的肝损伤发生率较高，是托伐普坦长期治疗ADPKD的正式批准延迟的原因之一。自获批并广泛应用以来，临床上明显的肝损伤病例报告仍然不断出现，其中至少有一例最终导致了肝移植。值得注意的是，大多数肝损伤病例报告与常染色体显性多囊肾病而非低钠血症有关。其原因可能是治疗持续时间较长，但也可能与为了减缓多囊肾病的进展而使用的略高剂量有关。
可能性评分：C（可能是罕见的临床明显肝损伤原因）。

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蛋白结合
99%结合

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相互作用
托伐普坦是一种精氨酸加压素（V2）受体拮抗剂，可能会干扰去氨加压素的V2受体激动剂活性。在一名患有轻度血管性血友病的男性患者中，口服托伐普坦2小时后静脉输注去氨加压素，并未出现预期的血管性血友病因子抗原或因子VIII活性升高。当患者在开始托伐普坦治疗前接受去氨加压素治疗时，去氨加压素可使血管性血友病因子抗原、瑞斯托霉素辅因子活性和因子VIII活性升高2至3倍，并使血小板功能分析仪检测结果和活化部分凝血酶原时间（aPTT）恢复正常。然而，当患者在托伐普坦治疗期间接受去氨加压素治疗时，去氨加压素未能使血管性血友病因子抗原、瑞斯托霉素辅因子活性和因子VIII活性升高，且去氨加压素对血小板功能分析仪检测结果和aPTT的影响减弱。不建议托伐普坦与V2受体激动剂合用。
临床研究表明，与单独使用安慰剂相比，托伐普坦与血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和保钾利尿剂合用时，高钾血症的发生率大约高出1-2%。尚未进行正式的药物相互作用研究。托伐普坦与已知可升高血钾浓度的药物（例如血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、保钾利尿剂）合用时，应监测血钾浓度。
托伐普坦与P-糖蛋白转运系统抑制剂（例如环孢素）合用可能导致托伐普坦浓度升高，并可能需要根据临床反应降低托伐普坦剂量。
托伐普坦与强效CYP3A诱导剂（例如巴比妥类药物、卡马西平、苯妥英钠、利福布汀、利福平、利福喷汀、圣约翰草（贯叶连翘））合用可能导致托伐普坦血浆浓度降低，从而降低其疗效。生产商指出，托伐普坦与利福平合用可使血浆托伐普坦浓度降低85%，其他强效CYP3A诱导剂也可能产生类似结果。应避免托伐普坦与CYP3A诱导剂合用。如果托伐普坦与CYP3A诱导剂合用，即使使用推荐剂量，也可能无法观察到托伐普坦的预期临床疗效。应监测患者的反应并据此调整剂量。
有关托伐普坦（共8种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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急性毒性：大鼠和小鼠口服LD50 > 2000 mg/kg [3]
- 亚慢性毒性（大鼠28天口服给药）：剂量高达100 mg/kg/天时，对肝脏、肾脏或血液学参数无显著不良影响[3]
- 慢性毒性（犬1年口服给药）：剂量≥30 mg/kg/天时出现轻度肝细胞肥大，停药后可逆[3]
- 药物相互作用：临床前研究表明，CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）可抑制托伐普坦，CYP3A4诱导剂（例如利福平）可诱导托伐普坦[1][3]
- 无显著电解质紊乱治疗剂量下出现异常或肾毒性[1][2]

[1]. Cardiovasc Drug Rev . 2007 Spring;25(1):1-13.

[2]. Am J Physiol Renal Physiol . 2011 Nov;301(5):F1005-13.

[3]. Biochem Pharmacol . 2008 Mar 15;75(6):1322-30.

治疗用途
血管加压素V2受体拮抗剂
Samsca适用于治疗具有临床意义的高血容量性低钠血症和正常血容量性低钠血症（血清钠<125 mEq/L或症状明显且经限制液体摄入无效的低钠血症），包括心力衰竭和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）患者。/美国产品标签包含/
EXPL 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的特征是双侧肾囊肿、肾痛、高血压和肾功能进行性丧失。它是终末期肾病的主要原因，也是美国最常见的遗传性肾病。尽管其发病率很高，但目前尚无疾病改善治疗方案。托伐普坦是一种口服有效的选择性精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂，已用于治疗低钠血症。托伐普坦的药代动力学呈剂量比例性，半衰期约为12小时。它通过细胞色素P450 3A4同工酶代谢，并且是P-糖蛋白的底物，因此会产生多种药物相互作用。近期研究强调了托伐普坦在延缓ADPKD进展方面的有益作用，这也是本文的重点。药理学、临床前研究以及II期和III期临床试验均表明，托伐普坦是一种有效的治疗选择，可靶向ADPKD的潜在致病机制。托伐普坦可延缓肾脏总体积的增加（疾病进展的替代指标），减缓肾功能下降，并减轻肾脏疼痛。然而，托伐普坦也具有显著的不良反应，包括利尿作用（多尿、夜尿、烦渴）以及氨基转移酶浓度升高，并可能导致急性肝功能衰竭。选择合适的患者至关重要，这有助于优化长期疗效，同时最大限度地减少不良反应和肝毒性风险因素。总体而言，托伐普坦是首个在ADPKD治疗中证实具有显著疗效的药物，但临床医生和监管机构必须仔细权衡其风险与获益。未来的研究应重点关注肝损伤的发生率和风险因素、成本效益、药物相互作用的临床管理以及长期疾病预后。
托伐普坦不适用于治疗低血容量性低钠血症。生产商指出，对于需要紧急干预以提高血清钠浓度以预防或治疗严重神经系统症状的患者，不应使用托伐普坦。此外，尚未证实使用托伐普坦提高血清钠浓度能够为患者带来症状改善。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：在医院开始和重新开始治疗，并监测血清钠水平。 Samsca 仅应在医院内开始或重新开始用于患者，以便密切监测血清钠水平。低钠血症纠正过快（例如，24 小时内下降超过 12 mEq/L）可导致渗透性脱髓鞘，进而引起构音障碍、缄默、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作、昏迷甚至死亡。对于易感患者，包括严重营养不良、酒精中毒或晚期肝病患者，建议放慢纠正速度。
托伐普坦治疗也应仅在医院内开始或重新开始，以便密切监测血清钠浓度和治疗反应。低钠血症纠正过快（例如，24小时内血清钠浓度升高超过12 mEq/L）可能导致渗透性脱髓鞘综合征，进而引起构音障碍、缄默、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作、昏迷甚至死亡。对于易感患者，包括严重营养不良、酗酒或晚期肝病患者，建议减缓纠正速度。抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）患者或基线血清钠浓度极低的患者，血清钠浓度纠正过快的风险可能更高。托伐普坦治疗最初24小时内限制液体摄入可能会增加血清钠浓度纠正过快的风险，因此通常应避免。
Samsca可导致严重且可能致命的肝损伤。在一项针对常染色体显性多囊肾病患者长期服用托伐普坦的安慰剂对照开放标签扩展研究中，观察到了归因于托伐普坦的严重肝损伤病例。与安慰剂组（5/484，1.0%）相比，托伐普坦组ALT超过正常值上限三倍的发生率显著升高（42/958，4.4%）。虽然ALT升高在3个月前即可出现，但严重肝损伤病例通常在开始服用托伐普坦3个月后出现。出现可能提示肝损伤症状（包括疲乏、厌食、右上腹不适、尿色深或黄疸）的患者应停止服用托伐普坦。托伐普坦的疗程应限制在30天以内。避免用于患有基础肝病（包括肝硬化）的患者，因为肝损伤后的恢复能力可能受损。
美国食品药品监督管理局 (FDA) 已确定，Samsca（托伐普坦）的使用时间不应超过 30 天，且不应用于患有基础肝病的患者，因为它可能导致肝损伤，甚至可能需要肝移植或死亡。Samsca 用于治疗低钠血症。在近期评估 Samsca 用于治疗常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 患者的大型临床试验中，观察到肝损伤风险增加。
有关托伐普坦的更多药物警告（完整）数据（共 15 条），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
服用托伐普坦的患者，尿量和液体摄入量会以剂量依赖的方式增加，从而导致总体负液体平衡。给药后4-8小时可观察到血清钠和渗透压升高，并持续24小时。血清钠和渗透压的变化幅度随剂量增加而增大。此外，托伐普坦给药后4小时可观察到尿渗透压降低和自由水清除率增加。托伐普坦（OPC-41061）是一种高选择性口服血管加压素V2受体拮抗剂，用于治疗体液潴留性疾病[1][2][3]。其核心机制是阻断肾脏V2受体，抑制AVP介导的AQP2转位和水重吸收，从而诱导利尿（水特异性利尿）[2][3]。适应症包括充血性心力衰竭、伴腹水的肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）[1][3]。对V2受体的高选择性避免了V1a介导的心血管副作用，确保了良好的耐受性[1][3]。在治疗剂量下，它不影响钠或钾的排泄，从而最大限度地减少了电解质紊乱。失衡风险[2]
- 已获准口服，每日一次给药方案，这得益于其在人体内较长的消除半衰期[1][3]

C26H25CLN2O3

448.94

448.155

C, 69.56; H, 5.61; Cl, 7.90; N, 6.24; O, 10.69

150683-30-0

Tolvaptan-d7; 1246818-18-7

216237

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

594.4±50.0 °C at 760 mmHg

219-222°C

313.3±30.1 °C

0.0±1.8 mmHg at 25°C

1.664

4.09

69.64

2

3

3

32

674

0

ClC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N2C(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1C([H])([H])[H])N([H])C(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])=O)=O)O[H]

GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C26H25ClN2O3/c1-16-6-3-4-7-20(16)25(31)28-19-10-11-21(17(2)14-19)26(32)29-13-5-8-24(30)22-15-18(27)9-12-23(22)29/h3-4,6-7,9-12,14-15,24,30H,5,8,13H2,1-2H3,(H,28,31)

N-[4-(7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide

OPC41061; Tolvaptan; OPC 41061; OPC-41061; trade names Samsca; Jinarc; Resodim

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (4.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (4.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。