| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ERK1 ; ERK2 (IC50 = 0.3 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
Ulixertinib 降低具有 b-RAFV600E 突变的 A375 黑色素瘤细胞系中磷酸化 ERK2 (pERK) 和下游激酶 RSK (pRSK) 的磷酸化水平，IC50 值分别为 4.1/0.14 μM。此外，ulixertinib 可减少 A375 细胞增殖，IC50 为 180 nM。 [1]
Ulixertinib（BVD-523，VRT752271）是一种新型小分子，以可逆的ATP竞争方式有效和选择性地抑制ERK1和ERK2激酶[2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在药代动力学研究中，发现该测定的敏感性和特异性足以准确表征 Ulixertinib (VRT752271) 在 Balb/C 小鼠中的血浆药代动力学。
Ulixertinib在BRAF突变黑色素瘤和结直肠异种移植物以及KRAS突变结直肠和胰腺模型中抑制体内肿瘤生长。在临床研究中，晚期实体瘤患者对ulixertinib具有良好的耐受性。在一项口服I期剂量递增研究（共9剂）中，以确定剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）以及药代动力学特征和初步疗效评估为终点，以10-900mg的剂量范围以b.I.d方案给药。Ulixertinib显示出高达600mg（b.i.d）的线性药代动力学，这被发现是MTD。[2] 已开发并验证了一种灵敏、特异和快速的LC-ESI-MS/MS方法，用于根据监管指南使用非那西丁作为内标（I.S.）定量小鼠血浆中的ulixertinib。样品制备是通过用乙腈：甲醇混合物进行蛋白质沉淀程序完成的。在Atlantis dC18柱上使用二元梯度进行色谱分离，流动相为a（0.2%甲酸水溶液）和B（乙腈），流速为0.60mL/min。ulixertinib和I.S.的洗脱分别发生在1.07和1.20min。色谱总运行时间为2.5min。在1.58-2054ng/mL的浓度范围内建立了线性响应函数。日内和日间准确度和精密度分别在2.11-11.8%和5.80-11.4%的范围内。这种新方法已应用于小鼠的药代动力学研究[2]。 |
| 酶活实验 |
MEK U911 激活的 ERK2 蛋白在内部表达和纯化。酶和底物溶液在测定缓冲液中制备，该缓冲液由 50 mM Tris (pH 7.5)、10 mM MgCl2、0.1 mM EGTA、10 mM DTT 和 0.01% (v/v) CHAPS 组成。装有测试和参考对照物质的聚丙烯 384 孔板中装有 10 µL 在测定缓冲液中制备的 1.2 nM ERK2 蛋白。为了确定化合物的 IC50，预先对化合物板进行了从 100 M 到 0.1 nM 的 12 点范围的剂量，测定中的总 DMSO 浓度为 1%。在室温下预孵育 20 分钟后，添加 10 µL 底物溶液（由测定缓冲液中的 16 µM erktide (IPTTPITTTYFFFK) 和 120 µM ATP（测量的 Km）组成）。在室温下反应 20 分钟后，添加 80 µl 1% (v/v) 甲酸淬灭反应。然后使用 RapidFire 质谱平台运行测定板，以测量底物（未磷酸化 Erktide）和产物（磷酸化 Erktide）水平。
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| 细胞实验 |
含有 10% (v/v) 胎牛血清和 1% (v/v) L-谷氨酰胺的细胞培养基用于培养 A375 细胞。收获细胞，分配到黑色 384 孔 Costar 板中，每孔容量为 40 L 细胞培养基和 200 个细胞，然后在旋转培养箱中在 37°C、90% 相对湿度和 5% CO2 下孵育过夜。使用 Labcyte Echo 555 声学分配器，将测试物质和参考对照直接添加到细胞板内部 308 个孔中。为了确定化合物的 IC50，细胞在 30 M 至 0.03 nM 的 12 个点范围内给药，测定中的最终 DMSO 浓度为 0.3%。然后将细胞板在 37°C 下保存 72 小时。在室温下孵育 30 分钟后，通过向 PBS/A 中添加 20 µL 12% 甲醛（最终浓度为 4%）以及 1:2000 稀释的 Hoechst 33342 来固定细胞并染色。 ArrayScanTM VTI成像平台，在染色的细胞板上进行细胞计数。此外，对第 0 天的细胞板进行固定、染色和读取，以产生基线细胞计数，用于计算化合物的细胞毒性和抗增殖作用。
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| 动物实验 |
药代动力学研究[2]
雄性Balb/C小鼠（n = 24）饲养于Jubilant Biosys动物房内，温度控制在22 ± 2 °C，湿度控制在30–70%（每小时换气15次），光照周期为12:12小时。实验前一周，小鼠可自由摄取啮齿动物饲料和水。禁食约4小时后（禁食期间小鼠可自由饮水），将小鼠分为两组（每组n = 12）。 I 组动物（25–28 g）口服 Ulixertinib，剂量为 10 mg/kg（浓度：1.0 mg/mL；剂量体积：10 mL/kg），而 II 组动物（29–31 g）静脉注射 Ulixertinib，剂量为 1.0 mg/kg（浓度：0.1 mg/mL；剂量体积：10 mL/kg）。给药后，使用微量移液器经尾静脉采集系列血样（50 μL，采用稀疏采样法，每个时间点使用三只小鼠进行采血），注入含有Na2·EDTA抗凝剂的聚丙烯管中。口服给药组分别在0.25、0.5、1、2、4、8、10和24小时采集血样，静脉给药组则在0.12、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采集血样。使用Biofuge离心机以1760 g离心5分钟收集血浆，并将血浆冷冻保存于−80 ± 10 °C直至分析。给药后 2 小时允许动物采食。 分析运行的验收标准包括：(i) 67% 的质控样品准确度必须在标称浓度的 85%–115% 范围内；(ii) 每个质控浓度水平下，至少 50% 的样品必须符合验收标准。使用 Phoenix WinNonlin 6.3 版软件，采用非房室模型方法分析了 Ulixertinib 的血浆浓度-时间数据。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
乌利沙替尼是一种新型的、可逆的、ATP竞争性ERK1/2抑制剂，具有高效性和ERK1/2选择性。目前，它正在进行治疗多种肿瘤的临床试验。
乌利沙替尼是一种口服的细胞外信号调节激酶（ERK）1和2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，乌利沙替尼可同时抑制ERK1和2，从而阻止ERK介导的信号转导通路的激活。这导致ERK依赖性肿瘤细胞增殖和存活受到抑制。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ERK通路在多种肿瘤细胞类型中经常上调，并在肿瘤细胞的增殖、分化和存活中发挥关键作用。 RAS/RAF/MEK/ERK信号通路已成为多种小分子抑制剂在肿瘤临床开发中针对多种疾病适应症的靶点。重要的是，已证实对B-RAF和MEK抑制剂产生耐药性的细胞系仍对小分子ERK1/2抑制剂保持敏感性。目前已报道多种选择性非共价ERK1/2抑制剂，以及作用机制为共价作用的广谱ERK1/2抑制剂（如hypothemycin及其类似物）。本文报道了基于结构药物设计（SBDD）方法鉴定出的多个高选择性共价ERK1/2抑制剂系列。这些共价抑制剂的设计以已报道的ERK1/2抑制剂和通过高通量筛选鉴定出的化合物系列为基础。这些方法最终鉴定出一些选择性共价工具化合物，可用于潜在的体外和体内研究，以评估通过这种作用机制靶向该通路的风险和/或获益。[1] 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命疾病，亟需新的治疗方法。大多数胰腺导管腺癌（PDAC）患者存在KRAS基因突变，但遗憾的是，KRAS目前仍是一个疗效不佳的靶点。我们的策略是靶向KRAS下游效应分子PI3K和mTOR。本研究探讨了新型PI3K/mTOR双重抑制剂VS-5584在PDAC中的抗肿瘤疗效。我们的数据显示，PI3K/mTOR双重抑制可激活所有测试的PDAC细胞系中的ERK。虽然MEK抑制剂GSK1120212可以抑制VS-5584诱导的ERK激活，但并未显著增强所有测试细胞系的细胞死亡。然而，GSK1120212与ERK抑制剂SCH772984联合使用，不仅减轻了VS-5584诱导的ERK激活，而且增强了VS-5584诱导的细胞死亡。在胰腺导管腺癌（PDAC）异种移植模型中，我们观察到单独使用VS-5584和SCH772984治疗分别可抑制肿瘤生长28%和44%，而联合治疗则显示出优于载体对照组的肿瘤抑制率（80%）。我们的研究结果支持VS-5584与ERK抑制剂联合用于PDAC治疗的临床开发。[3] |
| 分子式 |
C21H22CL2N4O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
433.33
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| 精确质量 |
432.111
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| 元素分析 |
C, 58.21; H, 5.12; Cl, 16.36; N, 12.93; O, 7.38
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| CAS号 |
869886-67-9
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| 相关CAS号 |
Ulixertinib hydrochloride;1956366-10-1
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| PubChem CID |
11719003
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
682.8±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
366.8±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.650
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| LogP |
5.16
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| tPSA |
90.04
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
539
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
ClC1C=NC(NC(C)C)=CC=1C1=CNC(C(=O)N[C@@H](C2C=CC=C(Cl)C=2)CO)=C1
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| InChi Key |
KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H22Cl2N4O2/c1-12(2)26-20-8-16(17(23)10-25-20)14-7-18(24-9-14)21(29)27-19(11-28)13-4-3-5-15(22)6-13/h3-10,12,19,24,28H,11H2,1-2H3,(H,25,26)(H,27,29)/t19-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[(1S)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1H-pyrrole-2-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.77 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.77 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.77 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: 5%DMSO+40%PEG300+5%Tween80+50%ddH2O: 4.3mg/ml 配方 6 中的溶解度: 10 mg/mL (23.08 mM) in 1% (w/v) carboxymethylcellulose (CMC) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3077 mL | 11.5386 mL | 23.0771 mL | |
| 5 mM | 0.4615 mL | 2.3077 mL | 4.6154 mL | |
| 10 mM | 0.2308 mL | 1.1539 mL | 2.3077 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03417739 | Active Recruiting |
Drug: BVD-523 | Uveal Melanoma | Dana-Farber Cancer Institute | March 26, 2018 | Phase 2 |
| NCT04488003 | Active Recruiting |
Drug: Ulixertinib Drug: Physician's Choice |
MEK Mutation MEK Alteration |
BioMed Valley Discoveries, Inc | November 3, 2020 | Phase 2 |
| NCT04145297 | Active Recruiting |
Drug: Ulixertinib Drug: Hydroxychloroquine |
Gastrointestinal Neoplasms | University of Utah | March 17, 2020 | Phase 1 |
| NCT03698994 | Active Recruiting |
Drug: Ulixertinib Other: Pharmacokinetic Study |
Recurrent Glioma Refractory Glioma |
National Cancer Institute (NCI) |
October 1, 2018 | Phase 2 |
| NCT05221320 | Recruiting | Drug: Ulixertinib | Tumor, Solid Gastrointestinal Cancer |
BioMed Valley Discoveries, Inc | May 26, 2022 | Phase 2 |
(R)-MK-8353
Biotin-ERK2 Recombinant Human Active Protein Kinase
APS03118
C3 sodium
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