| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
UNC1999 is a potent, selective, and orally bioavailable dual inhibitor of histone lysine methyltransferases EZH2 (IC50 = 45 nM) and EZH1 (IC50 = 2 nM), key components of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2). It shows >1000-fold selectivity over other epigenetic enzymes (e.g., G9a, SUV39H1) and kinases (e.g., CDK2, EGFR) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
UNC1999 是一种新型口服生物可利用抑制剂，在体外对野生型和突变型 EZH2 均表现出强大的效力。此外，它对 EZH1 表现出强大的效力，EZH1 是一种密切相关的 H3K27 甲基转移酶，在各自的催化结构域中与 EZH2 具有 96% 的序列同一性。在广泛的表观遗传和非表观遗传靶标中，UNC1999 对 EZH2 和 EZH1 表现出极大的选择性。它与辅因子 SAM 竞争，但不与肽底物结合。对于 sigma1、sigma2、组胺 H3 和 NET，UNC1999 的 Ki 值依次为 4,700 nM、65 nM、300 nM 和 1,500 nM。 DB 细胞是一种携带 EZH2 Y641N 突变的 DLBCL 细胞系，被 NC1999 特异性消除。 UNC1999 以浓度和时间依赖性方式抑制 DB 细胞生长 (EC50=633±101 nM (n=3))[1]。
酶抑制作用：UNC1999 在无细胞实验中有效抑制EZH2和EZH1的酶活性，剂量依赖性降低组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）水平。1 μM浓度下，EZH2和EZH1介导的H3K27me3分别减少85±5%和90±3% [1] - 抗增殖活性：在淋巴瘤细胞系（如Eμ-Myc、SU-DHL-4）中，UNC1999（0.1–10 μM）抑制细胞增殖，IC50值为0.3–0.8 μM。这与EZH2/EZH1靶基因（如BCL2、MYC）的下调和凋亡诱导相关（1 μM时Annexin V+细胞从5±2%增至35±4%）[1] - 细胞周期阻滞：UNC1999（1 μM）处理Eμ-Myc淋巴瘤细胞导致G1期阻滞，伴随细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21CIP1（2.5±0.3倍）和p16INK4a（2.0±0.2倍，qPCR）的上调 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在雄性瑞士白化小鼠中，单次腹膜内 (IP) 注射 15、50 或 150 mg/kg 的 UNC1999 产生高 Cmax (9,700-11,800 nM)，并表现出剂量线性。虽然 15 mg/kg IP 剂量导致 UNC1999 的血浆浓度在约 12 小时内高于其细胞 IC50，但 150 和 50 mg/kg IP 剂量导致 UNC1999 的血浆浓度在整整 24 小时内高于其细胞 IC50。小时。接下来研究了 UNC1999 的口服生物利用度，我们很高兴地报告，在雄性瑞士白化小鼠中，单次口服剂量 50 mg/kg UNC1999 产生了高 Cmax (4,700 nM) 和良好的暴露水平。单次口服剂量后，UNC1999 血浆浓度维持在其细胞 IC50 以上约 20 小时。值得注意的是，测试动物对所有剂量（包括 150 mg/kg IP 剂量）均表现出良好的耐受性，并且未发现任何副作用 [1]。
淋巴瘤异种移植瘤模型的抗肿瘤疗效：接种Eμ-Myc淋巴瘤细胞的裸鼠口服UNC1999（25 mg/kg/天，连续14天）后，肿瘤生长显著抑制（肿瘤体积：120±20 mm³ vs. 溶剂对照组350±40 mm³），肿瘤组织H3K27me3水平降低（免疫组化），生存期延长（中位生存期：28±3天 vs. 20±2天）[1] - 口服生物利用度：在CD-1小鼠中，口服UNC1999（25 mg/kg）的血药峰浓度（Cmax = 2.1 μM）和药时曲线下面积（AUC0-24h = 18 μM·h），口服生物利用度为35% [1] |
| 酶活实验 |
EZH2/EZH1抑制实验：重组EZH2或EZH1（催化结构域）与10 μM组蛋白H3肽段（1–21位氨基酸）、2 μM S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和UNC1999（0.01–10 μM）在反应缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 8.0、5 mM MgCl₂、0.1 mM DTT）中孵育。37°C反应60分钟后，通过HTRF技术（激发光320 nm，发射光665 nm）检测H3K27me3水平。非线性回归法计算IC50值 [1]
- 选择性分析：采用放射性或荧光法检测UNC1999（10 μM）对40余种表观遗传酶和激酶的抑制活性，对非靶标酶（如DNMT1、HDAC1、CDK4）的抑制率均<5% [1] |
| 细胞实验 |
增殖与凋亡实验：Eμ-Myc淋巴瘤细胞（5×10⁴个/孔）经UNC1999（0.1–10 μM）处理72小时后，MTT法检测细胞活力，Annexin V/PI染色和流式细胞术分析凋亡。Western blot显示，1 μM时H3K27me3降低（0.2±0.1倍），切割型caspase-3升高（3.0±0.5倍）[1]
- 基因表达分析：提取UNC1999（1 μM，48小时）处理的SU-DHL-4细胞总RNA，qPCR检测p21CIP1、p16INK4a和BCL2 mRNA水平，数据归一化至GAPDH [1] |
| 动物实验 |
溶于DMSO；~150 mg/kg（腹腔注射），~50 mg/kg（口服）；腹腔注射或口服给药。雄性瑞士白化小鼠
淋巴瘤异种移植模型：将5×10⁶个Eμ-Myc淋巴瘤细胞皮下接种到6-8周龄的雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=6）：1. 对照组：每日灌胃10% DMSO/PBS溶液；2. UNC1999组：每日灌胃25 mg/kg UNC1999（溶于10% DMSO/PBS溶液），持续14天。每3天测量一次肿瘤体积（V = L×W²/2），并监测生存情况。在实施安乐死时，收集肿瘤组织进行 H3K27me3 免疫组化分析 [1] - 药代动力学研究：CD-1 小鼠单次口服 UNC1999 (25 mg/kg)。分别于 0.5、1、2、4、8 和 24 小时采集血样，并采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 定量血浆药物浓度。通过比较口服给药与静脉注射 (5 mg/kg) 的 AUC 来计算口服生物利用度 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服吸收：小鼠口服给药（25 mg/kg）后，UNC1999 的 Cmax 为 2.1 μM，Tmax 为 2 小时。口服生物利用度为 35%，末端半衰期 (t1/2) 为 4.5 小时 [1]
- 血浆蛋白结合：平衡透析显示，UNC1999 在小鼠体内的血浆蛋白结合率为 92%，主要与白蛋白结合 [1] - 代谢：在小鼠肝微粒体中，UNC1999 通过 CYP3A4 依赖性羟基化代谢。主要代谢物 (M1) 保留了较弱的 EZH2 抑制活性 (IC50 = 1.2 μM) [1] - 组织分布：给药后 2 小时，肝脏（血浆浓度的 3.5 倍）和肿瘤（血浆浓度的 2.0 倍）中的药物浓度最高 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性：UNC1999 在 72 小时后对正常人成纤维细胞（CC50 > 20 μM）和肝细胞（CC50 > 15 μM）显示出较低的毒性 [1]
- 体内安全性：与载体对照组相比，用 UNC1999（25 mg/kg/天，连续 14 天）治疗的小鼠的体重、血液学指标或血清 ALT/AST 水平未见显著变化 [1] - 急性毒性：单次口服剂量高达 200 mg/kg 时，小鼠未观察到死亡 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
UNC1999 是一种 SAM 竞争性、高效且选择性的 EZH2/1 抑制剂。
作用机制：UNC1999 与 EZH2 和 EZH1 的 SAM 结合口袋竞争性结合，阻断组蛋白甲基化并解除抑癌基因（例如 CDKN2A、PTEN）的抑制。它还能在 EZH2 突变肿瘤中诱导合成致死 [1] - 临床前潜力：UNC1999 是一种经过验证的化学探针，可用于研究 EZH1/2 功能，并且是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的候选药物。其口服生物利用度和良好的安全性支持其进一步开发 [1] - 局限性：代谢物 M1 可能导致脱靶效应。需要进行临床试验来评估其在人体中的疗效和安全性 [1] |
| 分子式 |
C33H43N7O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
569.74
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| 精确质量 |
569.347
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| CAS号 |
1431612-23-5
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
72551585
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
804.7±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
440.4±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.643
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| LogP |
4.17
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| tPSA |
99.41
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
1030
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
DPJNKUOXBZSZAI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H43N7O2/c1-7-8-24-15-23(6)37-33(42)28(24)19-35-32(41)27-16-26(17-30-29(27)20-36-40(30)22(4)5)25-9-10-31(34-18-25)39-13-11-38(12-14-39)21(2)3/h9-10,15-18,20-22H,7-8,11-14,19H2,1-6H3,(H,35,41)(H,37,42)
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| 化学名 |
1-isopropyl-6-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-N-((6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-4-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (3.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.25 mg/mL (3.95 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2.25 mg/mL (3.95 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7552 mL | 8.7759 mL | 17.5519 mL | |
| 5 mM | 0.3510 mL | 1.7552 mL | 3.5104 mL | |
| 10 mM | 0.1755 mL | 0.8776 mL | 1.7552 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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BI-9466
MRK-740-NC
SKLB-03220
(Rac)-NSD2-PWWP1-IN-4
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COA
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