Valspodar (PSC833)   中文名称: 戊司泊达

P-gp/P-glycoprotein

valspodar (PSC 833) 在浓度高达 0.75 μg/mL 时不表现出细胞毒性作用。当除 DOX-L 外还给予 valspodar（0.25、0.5 和 0.75 μg/mL）时，MDR 细胞类型的细胞杀伤效果显着增加。 DOX 和伐斯波达 (valspodar) 的最致命组合（0.5 和 0.75 μg/mL）可杀死几乎 70% 的耐药细胞[1]。当PSC833预处理时，NSC 279836在MDA-MB-435mdr细胞中的IC50值在MDR细胞中降低至0.4±0.02 μM，几乎逆转了MDR细胞对NSC 279836的耐药性[3]。

Valspodar（10 mg/kg，op）的平均血液与血浆比率较低，约为 0.52，这表明它显示出可忽略不计的血细胞分配。瓦尔斯波达表现出大量的分布和延迟的清除。与其结构同源物 CsA 相比，valspodar 表现出广泛的分布和较低的肝提取率[2]。当/ValspodarPSC833预先给予小鼠时，MDR肿瘤中的NSC 279836荧光强度增加至野生型肿瘤中的94%[3]。

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Valspodar是一种P-糖蛋白抑制剂，广泛用于临床前和临床研究，以克服多药耐药性。尽管如此，缬沙坦在大鼠（一种常用的动物模型）体内的药代动力学尚未有报道。在这里，我们报告了静脉和口服其Cremophor EL制剂后，缬沙坦在Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学，该制剂已在临床试验中用于人类。 静脉注射后，valspodar显示出缓慢清除和大量分布的特性。在研究中使用的Cremophor EL制剂中，其血浆未结合部分约为15%。10之后 mg kg−1口服后迅速吸收，平均最大血浆浓度为1.48 mg l−1大约在2以内 h.缬沙坦的平均生物利用度为42.8%。 在大鼠中，Valspodar显示出低肝提取和广泛分布的特性，类似于其结构类似物环孢菌素A[2]。

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米托蒽醌在活体小鼠异种移植物肿瘤中的积累和Pgp抑制剂的作用。共聚焦肿瘤图像用于评估米托蒽醌的积聚以及Valspodar对MDA-MB-435异种移植物肿瘤体内积聚的影响。MDA-MB-435wt异种移植物肿瘤的图像显示，体内米托蒽醌的细胞内定位与体外观察到的相似，并显示米托蒽醌定位在细胞的细胞核和细胞质中。然而，体内MDR异种移植物肿瘤的图像显示，米托蒽醌主要位于细胞核区域（图3）。肿瘤图像分析显示，MDR和野生型肿瘤中米托蒽醌荧光强度存在显著差异（表2）（p<0.05）。多药耐药肿瘤中米托蒽醌的荧光强度仅为野生型肿瘤的61%。对小鼠预先给予Valspodar/PSC833可使MDR肿瘤中的米托蒽醌荧光强度增加到野生型肿瘤的94%。在MDR和预处理小鼠的野生型肿瘤中观察到米托蒽醌的类似细胞内定位模式。与未治疗的动物相比，预处理小鼠MDR肿瘤中米托蒽醌的积累增加了36%。

通过 MTT 测定研究不同制剂对 T47D/TAMR-6 细胞的体外细胞毒性。将 104 个 T47D/TAMR-6 细胞培养在含有 RPMI 培养基的 96 孔板中，并孵育过夜以允许细胞贴壁。孵育 48 小时后，新鲜培养基含有系列浓度的各种药物制剂，包括游离 DOX、DOX-L、DOX-L 和游离 Valspodar (PSC 833) 的混合物、DOX-L 和 PSC-L 的混合物以及 DOX/PSC-添加L。然后将板再孵育 48 小时，然后用生理盐水洗涤，然后向每个孔中添加 MTT 溶液 (0.5 mg/mL)，并在 37°C 下孵育 4 小时。然后，除去介质，并添加DMSO以溶解甲臜晶体。将板轻轻摇动 10 分钟以确保甲臜溶解。如前所述，使用酶标仪在 570 nm 处使用分光光度法测量甲臜染料，参考标准为 690 nm。

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Pgp表达、对米托蒽醌的耐药性以及Valspodar的耐药性逆转。[3]
通过蛋白质印迹法测定Pgp表达。用于分析的细胞裂解物由如前所述的粗细胞膜制备（Shen等人，2008）。细胞裂解物中的蛋白质浓度用Bradford测定法（Bradford，1976）测定，并将等量的蛋白质装载在凝胶上。细胞裂解物通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，并转移到聚偏二氟乙烯膜上。然后用第一抗体C219（稀释度1:1000） 探测印迹，然后与辣根过氧化物酶偶联的第二抗体反应。使用增强化学发光和X射线胶片曝光检测信号。

集落形成试验用于评估MDA-MB-435细胞对米托蒽醌的耐药性以及Valspodar对耐药性的逆转（Shen等人，2008）。将细胞接种在烧瓶中，在标准条件下孵育过夜。每组三瓶细胞用不同剂量的米托蒽醌处理1小时。为了评估Valspodar/PSC833对MDR的逆转作用，在米托蒽醌暴露前30分钟用PSC833预处理细胞。然后洗涤、收获、计数细胞，并将其接种到三份培养皿中。14天后固定菌落并目测计数。

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米托蒽醌在细胞内的积累和Valspodar的影响。[3]
将MDA-MB-435细胞接种在12孔板的盖玻片上，并使其生长过夜。第二天，用磷酸缓冲盐水洗涤细胞，与或不与3mg/ml PSC833一起孵育30分钟，然后用5μM米托蒽醌处理2小时，然后用共聚焦显微镜检查。

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MDA-MB-435细胞中米托蒽醌净摄取、流出和Valspodar/PSC833作用的动态评估。[3]
将MDA-MB-435细胞接种在盖玻片上过夜。盖玻片被安装在显微镜室中。将它们放置在显微镜载物台上，依次用无米托蒽醌培养基灌注6分钟，用5μM米托蒽醌的培养基灌注2小时（摄取灌注），然后再次用无米托蒽醌培养基灌流1小时（流出灌注）。收集并分析间隔2分钟的连续图像。为了研究Valspodar/PSC833对米托蒽醌积累和流出时间过程的影响，将生长在盖玻片上的MDA-MB-435细胞预先暴露于3mg/ml PSC833 30分钟，然后如上所述安装在显微镜室中进行灌注。

雄性Sprague-Dawley大鼠（250-350 g）饲养于温度控制的房间内，每日光照12小时。实验前，动物可自由摄取食物和水。大鼠分为两组：一组（n=6）静脉注射Valspodar（5 mg/kg），另一组口服Valspodar（10 mg/kg）。本研究旨在探讨大鼠在给予消旋代谢物或母体药物后，去丁基卤泛曲林（卤泛曲林的代谢产物）的立体选择性药代动力学。手术后，大鼠被转移至常规饲养笼中，并可自由饮水，但禁食过夜。第二天早上，将大鼠转移至代谢笼中，并给予valspodar。

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动物[2]
雄性Sprague-Dawley大鼠（250-350 g）饲养于温度控制的房间内，每天光照12小时。实验前，动物可自由摄取食物和水。大鼠分为两组：一组（n = 6）静脉注射valspodar（5 mg kg−1），另一组（n = 5）口服valspodar（10 mg kg−1）。所有大鼠的右侧颈静脉均按照先前描述的方法，在异氟烷麻醉下，使用Silastic®实验室导管进行插管。术后，将大鼠转移至常规饲养笼中，并允许自由饮水，但禁食过夜。第二天早上，将大鼠转移至代谢笼中，并给予valspodar。

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给药和样本采集 [2]
标准Valspodar制剂（Valspodar 50 mg 和 Cremophor EL 600 mg ml−1 的乙醇溶液）用生理盐水稀释至终浓度为 5 mg ml−1，用于静脉注射和口服给药（引自 Watanabe 等，1996）。静脉注射剂量通过颈静脉插管在 2 分钟内注射，随后立即注射生理盐水。首次取样时，弃去最初 0.2 ml 的血液。口服给药时，大鼠通过灌胃给予所需剂量。两种给药途径均在给药后 4 小时给予动物食物。静脉给药后分别于给药后0.08、0.25、0.75、1、2、4、6、9和12小时采集系列血样（0.15–0.25 ml），口服给药后分别于给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、24和48小时采集血样，置于聚丙烯微量离心管中。每次采血后，均用肝素生理盐水冲洗导管。血样立即离心3分钟；分离血浆，并于−20°C保存直至分析。采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）法分析血浆中valspodar的浓度，并绘制血浆浓度-时间曲线。

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米托蒽醌在活体小鼠异种移植瘤中的蓄积及Valspodar/PSC833的作用。[3]
在裸鼠两侧皮下分别移植MDA-MB-435wt和MDA-MB-435mdr肿瘤异种移植瘤后，于静脉注射12.5 mg/kg米托蒽醌前1小时，腹腔注射50 mg/kg PSC833（或不注射）。小鼠注射米托蒽醌2小时后，进行共聚焦显微镜肿瘤成像。成像时，小鼠麻醉后，切开皮肤小口暴露肿瘤异种移植瘤。将小鼠置于连接37℃水循环器的显微镜载物台上。

代谢/代谢物
Valspodar 已知的人体代谢物包括 9-(3-羟基-2-甲基丙基)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-壬甲基-33-[(E)-2-甲基己-4-烯酰基]-6,18,24-三(2-甲基丙基)-3,21,30-三(丙烷-2-基)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三三十烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一烷。

[1]. Co-delivery of NSC 123127 and PSC 833 (Valspodar) by stealth nanoliposomes for efficient overcoming of multidrug resistance. J Pharm Pharm Sci. 2012 Sep;15(4):568-82.

[2]. Pharmacokinetics of PSC 833 (valspodar) in its Cremophor EL formulation in rat.2010,40(1):55-61.

[3]. Dynamic Assessment of NSC 279836 Resistance and Modulation of Multidrug Resistance by Valspodar (PSC833) in Multidrug Resistance Human Cancer Cells. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Aug;330(2):423-9.

SDZ PSC 833 是一种同源环肽。
Valspodar 已用于多种癌症的治疗试验，包括癌症、肉瘤、白血病、淋巴瘤和乳腺癌等。
Valspodar 是环孢素 A 的类似物。Valspodar 可抑制 P-糖蛋白（一种多药耐药外排泵），从而恢复某些药物在某些耐药肿瘤细胞中的滞留和活性。该药物还能诱导 caspase 介导的细胞凋亡。 (NCI04)
VALSPODAR 是一种蛋白质药物，目前处于 III 期临床试验阶段（涵盖所有适应症），并有 18 项在研适应症。

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目的：本研究旨在开发共包封含有高效多药耐药 (MDR) 调节剂 PSC 833 和阿霉素 (DOX) 的隐形纳米脂质体，以提高抗癌药物的疗效并降低其不良反应。
方法：为了提高药物的包封率，我们测试了不同的脂质体制备方法，并研究了药物与脂质的摩尔比、胆固醇摩尔百分比和脂质组成等不同参数的影响。最终产品采用薄膜水化法制备，其脂质组成为 EPC:DSPE-PEG2000:Chol (60:5:30 mol )。制备空脂质体后，分别采用硫酸铵梯度法和远程薄膜法将阿霉素（DOX）和聚苯乙烯磺酸钠（PSC）833负载到脂质体中。对优化后的脂质体（DOX/PSC-L）的物理特性进行了评价，包括粒径、zeta电位、包封率、体外药物释放和稳定性。此外，采用MTT法评价了不同脂质体制剂以及药物溶液对耐药人乳腺癌细胞系T47D/TAMR-6的体外细胞毒性。
结果：最佳制剂粒径分布窄，平均粒径为91.3 ± 0.2 nm，zeta电位为-6 ± 1.2 V，DOX和PSC 833的包封率分别超过95%和65.5%。在对阿霉素（DOX）耐药的T47D/TAMR-6细胞中，双药隐形脂质体显示出比游离阿霉素和脂质体阿霉素联合游离PSC 833治疗显著更高的细胞毒性（P < 0.05）。
结论：阿霉素和PSC 833的共封装是一种有前景的抗癌制剂，能够有效逆转耐药性，应在动物肿瘤异种移植模型中进行进一步的治疗研究。[1]

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本研究首次报道了大鼠静脉和口服给药后valspodar的详细药代动力学。本研究考察了valspodar在大鼠体内的药代动力学，并将其与人体内的药代动力学以及大鼠体内的环孢素A（CyA）进行了比较。静脉给药后，valspodar的血浆浓度-时间曲线呈多指数下降，且消除半衰期较长。口服给药后，该药表现出快速吸收阶段，给药后约2小时达到峰值，平均生物利用度超过40%。总体而言，valspodar在大鼠体内的药代动力学特征与环孢素A（CyA）相似，尽管在口服生物利用度和血细胞/蛋白结合方面存在显著差异。[2] P-糖蛋白（Pgp）是ATP结合盒转运蛋白家族的成员，是多药耐药性（MDR）的主要原因之一。我们利用共聚焦显微镜研究了Pgp在介导抗癌药物米托蒽醌外排中的作用，以及特异性Pgp抑制剂valspodar（PSC833）逆转MDR的作用。本研究定量分析并比较了表达Pgp的人类癌细胞MDA-MB-435（MDR）及其亲代野生型细胞中米托蒽醌的净摄取和外排情况，以及PSC833的作用。转染了人Pgp编码基因MDR1构建体的MDR细胞对米托蒽醌的耐药性约为野生型细胞的8倍。MDR细胞中米托蒽醌的积累量比野生型细胞低3倍。MDR细胞核和细胞质中米托蒽醌的净摄取量分别仅为野生型细胞相应细胞内区室的58%和67%。PSC833预处理可使MDR细胞中米托蒽醌的积累量增加至野生型细胞的85%。在活体动物中，MDA-MB-435mdr异种移植瘤中米托蒽醌的积累量为野生型肿瘤的61%。在米托蒽醌治疗前给动物注射PSC833，可使MDR肿瘤中米托蒽醌的积累量增加至野生型肿瘤的94%。这些研究提供了关于Pgp如何处理抗癌化合物以及Pgp抑制剂如何调节耐药癌细胞中MDR的直接体外和体内可视化信息。[3]

C63H111N11O12

1214.62

1213.841

C, 62.30; H, 9.21; N, 12.68; O, 15.81

121584-18-7

121584-18-7

5281884

White to yellow solid powder

1.0±0.1 g/cm3

1290.1±65.0 °C at 760 mmHg

734.0±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.467

4.1

275.64

4

12

15

86

2410

11

C/C=C/C[C@@H](C)C(=O)[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N(CC(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N([C@H](C(=O)N1C)C(C)C)C)CC(C)C)C)CC(C)C)C)C)C)CC(C)C)C)C(C)C)CC(C)C)C)C)C(C)C

YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N

InChI=1S/C63H111N11O12/c1-26-27-28-41(16)53(76)52-57(80)67-49(38(10)11)61(84)68(19)33-48(75)69(20)44(29-34(2)3)56(79)66-50(39(12)13)62(85)70(21)45(30-35(4)5)55(78)64-42(17)54(77)65-43(18)58(81)71(22)46(31-36(6)7)59(82)72(23)47(32-37(8)9)60(83)73(24)51(40(14)15)63(86)74(52)25/h26-27,34-47,49-52H,28-33H2,1-25H3,(H,64,78)(H,65,77)(H,66,79)(H,67,80)/b27-26+/t41-,42+,43-,44+,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52+/m1/s1

(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-33-[(E,2R)-2-methylhex-4-enoyl]-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone

Valspodar; 121584-18-7; Amdray; Sdz psc 833; PSC-833; Psc 833; Sdz-psc-833; PSC833;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~82.33 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。