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Berzosertib (VE-822; VX-970)

别名:
目录号: V2529 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
该产品因商业原因停产。Berzosertib (VE-822; VX-970; M6620) 是一种特异性 ATR 抑制剂，在 HT29 细胞中的 IC50 为 19 nM。
Berzosertib (VE-822; VX-970) CAS号: 1232416-25-9
产品类别: ATM(ATR)
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
该产品因商业原因停产，Berzosertib (VE-822; VX-970; M6620) 是一种特异性 ATR 抑制剂，在 HT29 细胞中 IC50 为 19 nM。 VE-822 在体外和体内均抑制 ATR。 VE-822 减少了细胞周期检查点的维持，增加了持续性 DNA 损伤，并减少了受辐射癌细胞中的同源重组。 VE-822 对 XRT 或吉西他滨的反应会降低胰腺癌细胞的存活率，但不会降低正常细胞的存活率。 VE-822 显着延长 XRT 和基于吉西他滨的放化疗后胰腺癌异种移植物的生长延迟，而不增加正常细胞或组织毒性。这些发现支持 ATR 抑制作为一种有前途的新方法来提高 PDAC 患者放化疗的治疗比例。
生物活性&实验参考方法
靶点
ATR ( IC50 = 19 nM ）
体外研究 (In Vitro)
体外活性：VE-822 (80 nM) 可减弱 ATR 信号通路，并降低肿瘤细胞对 XRT 和吉西他滨的存活率。 VE-822 (80 nM) 减弱正常细胞中的 ATR 信号传导，但不会增强正常细胞中的辐射和吉西他滨杀伤作用。与 MiaPaCa-2 和 PSN-1 细胞中的 XRT 相比，VE-822 (80 nM) 增加了 XRT 诱导的残留 γH2AX 和 53BP1 焦点。 VE-822 (80 nM) 预处理可减少 MiaPaCa-2 和 PSN-1 细胞 XRT 后的 Rad51 灶。 VE-822 (80 nM) 单独增加 MiaPaCa-2 和 PSN-1 细胞中的 G1 期分数。 VE-822 (80 nM) 消除 MiaPaCa-2 和 PSN-1 细胞中 XRT 富集的 G2/M 相部分。 VE-822 单独作用不大，而 VE-822 (80 nM) 与 XRT 和/或吉西他滨联合可增强 PSN-1 细胞的早期和晚期凋亡，三联组合中效果最强。 VE-822 增强肿瘤对与 pChk1 Ser345 阻断相关的 DNA 损伤剂的反应。激酶测定：Berzosertib 是一种 ATR 抑制剂，Ki 值小于 0.2 nM。它还抑制 ATM，Ki 为 34 nM。细胞测定：XRT 前 24 小时添加 NSC 613327 (10 nM)，并在添加 Berzosertib (VE-822) 之前更换为新鲜培养基。在 XRT (6 Gy) 之前至之后 18 小时，用 Berzosertib (VE-822) (80 nM) 处理 PSN-1 细胞 1 小时。 XRT 后 48 小时，使用带有 P. 的膜联蛋白 V-FITC 试剂盒通过流式细胞术分析细胞凋亡。
体内研究 (In Vivo)
在使用 DNA 损伤剂后，VE-822 (60 mg/kg) 可抑制带有 PSN-1 肿瘤的小鼠的磷酸化-Ser-345-Chk1。在同时携带 PSN-1 和 MiaPaCa-2 肿瘤的小鼠中，VE-822 (60 mg/kg) 与 XTR 联合使用，可使肿瘤生长至仅 XRT 600 mm3 的时间加倍。与带有 PSN-1 肿瘤的 Gem+XRT1 组小鼠相比，添加到吉西他滨和 XRT 组合中的 VE-822 (60 mg/kg) 显着延长了肿瘤生长延迟。与 XRT1 相比，VE-822 (60 mg/kg) 与 XRT1 组合可增加肿瘤中的摄取量 44%，表明添加 VE-822 会增加 γH2AX 磷酸化和 XRT 引起的 DNA 损伤的持久性。
酶活实验
Berzosertib 是一种 ATR 抑制剂，Ki 值为 0.2 nM 或更小。 Ki 为 34 nM，它还能抑制 ATM。
细胞实验
NSC 613327 (10 nM) 在 XRT 前二十四小时添加，并在添加 Berzosertib (VE-822) 之前用新培养基替换。在 XRT (6 Gy) 之前 1 小时和之后 18 小时，用 80 nM Berzosertib (VE-822) 处理 PSN-1 细胞。使用带有 P 的膜联蛋白 V-FITC 试剂盒，使用流式细胞术分析 XRT 后 48 小时的细胞凋亡。
动物实验
Dissolved in saline; 60 mg/kg; Oral administration
Mice bearing PSN-1 or MiaPaCa-2 tumors
参考文献

[1]. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.

[2]. Cancer Treat Rev . 2014 Feb;40(1):109-17.
其他信息
3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-isoxazolyl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-2-pyrazinamine is a sulfonamide.
Berzosertib (VX-970) has been used in trials studying the treatment of Ovarian Neoplasms, Ovarian Serous Tumor, Adult Solid Neoplasm, Advanced Solid Tumor, and Advanced Solid Neoplasm, among others.
Berzosertib is an inhibitor of ataxia telangiectasia and rad3-related (ATR) kinase, a DNA damage response kinase, with potential antineoplastic activity. Upon administration, berzosertib selectively binds to and inhibits ATR kinase activity and prevents ATR-mediated signaling in the ATR-checkpoint kinase 1 (Chk1) signaling pathway. This prevents DNA damage checkpoint activation, disrupts DNA damage repair, and induces tumor cell apoptosis. ATR, a serine/threonine protein kinase upregulated in a variety of cancer cell types, plays a key role in DNA repair, cell cycle progression, and survival; it is activated by DNA damage caused during DNA replication-associated stress.
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C24H25N5O3S
分子量
463.55
精确质量
463.167
元素分析
C, 62.18; H, 5.44; N, 15.11; O, 10.35; S, 6.92
CAS号
1232416-25-9
相关CAS号
1232416-25-9
PubChem CID
59472121
外观&性状
Yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
674.4±55.0 °C at 760 mmHg
闪点
361.7±31.5 °C
蒸汽压
0.0±2.1 mmHg at 25°C
折射率
1.603
LogP
3.36
tPSA
133.11
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
714
定义原子立体中心数目
0
SMILES
S(C1C([H])=C([H])C(C2=C([H])N=C(C(C3=C([H])C(C4C([H])=C([H])C(=C([H])C=4[H])C([H])([H])N([H])C([H])([H])[H])=NO3)=N2)N([H])[H])=C([H])C=1[H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])(=O)=O
InChi Key
JZCWLJDSIRUGIN-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C24H25N5O3S/c1-15(2)33(30,31)19-10-8-18(9-11-19)21-14-27-24(25)23(28-21)22-12-20(29-32-22)17-6-4-16(5-7-17)13-26-3/h4-12,14-15,26H,13H2,1-3H3,(H2,25,27)
化学名
3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1,2-oxazol-5-yl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrazin-2-amine
别名

VE822; VE-822; VE 822; M6620; M-6620; M 6620; VX970; VX-970; VX 970
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~36 mg/mL (~77.7 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1573 mL 10.7863 mL 21.5726 mL
5 mM 0.4315 mL 2.1573 mL 4.3145 mL
10 mM 0.2157 mL 1.0786 mL 2.1573 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04052555 Active
Recruiting		 Drug: Berzosertib
Radiation: Radiation Therapy		 Bilateral Breast Carcinoma
Localized Breast Carcinoma		 National Cancer Institute
(NCI)		 September 24, 2020 Phase 1
NCT02567422 Active
Recruiting		 Drug: Berzosertib
Drug: Cisplatin		 Stage III Hypopharyngeal Squamous
Cell Carcinoma AJCC v7
Stage III Laryngeal Squamous
Cell Carcinoma AJCC v6 and v7		 National Cancer Institute
(NCI)		 September 2, 2016 Phase 1
NCT04216316 Active
Recruiting		 Drug: Berzosertib
Drug: Carboplatin		 Lung Non-Small Cell Squamous
Carcinoma
Stage IV Lung Cancer AJCC v8		 National Cancer Institute
(NCI)		 April 14, 2021 Phase 1
Phase 2
NCT02567409 Active
Recruiting		 Drug: Berzosertib
Drug: Cisplatin		 Metastatic Ureter Urothelial
Carcinoma
Metastatic Bladder Urothelial
Carcinoma		 National Cancer Institute
(NCI)		 August 19, 2016 Phase 2
NCT02589522 Active
Recruiting		 Drug: Berzosertib
Other: Quality-of-Life Assessment		 Stage IV Lung Cancer AJCC v8
Stage IVA Lung Cancer AJCC v8		 National Cancer Institute
(NCI)		 May 22, 2017 Phase 1
生物数据图片

  • VE-822 attenuates ATR signaling pathway and reduces survival in tumor cells in response to XRT and gemcitabine. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.

  • VE-822 attenuates ATR signaling in normal cells without enhancing radiation and gemcitabine killing in normal cells. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.

  • Effect of VE-822 on 53BP1, γH2AX and Rad51 foci formation. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.

  • VE-822 enhances the therapeutic efficacy of radiation (XRT) in MiaPaCa-2 and PSN-1 xenograft models. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.
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