Berzosertib (VE-822; VX-970) 中文名称: 贝索塞替

别名: VE822; VE-822; VE 822; M6620; M-6620; M 6620; VX970; VX-970; VX 970

3-[3-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-5-异恶唑基]-5-[4-[异丙磺酰基]苯基]-2-吡嗪胺; VE-822

目录号: V2529 纯度: ≥98%

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该产品因商业原因停产。Berzosertib (VE-822; VX-970; M6620) 是一种特异性 ATR 抑制剂，在 HT29 细胞中的 IC50 为 19 nM。

Berzosertib (VE-822; VX-970) CAS号: 1232416-25-9
产品类别: ATM(ATR)

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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该产品因商业原因停产，Berzosertib (VE-822; VX-970; M6620) 是一种特异性 ATR 抑制剂，在 HT29 细胞中 IC50 为 19 nM。 VE-822 在体外和体内均抑制 ATR。 VE-822 减少了细胞周期检查点的维持，增加了持续性 DNA 损伤，并减少了受辐射癌细胞中的同源重组。 VE-822 对 XRT 或吉西他滨的反应会降低胰腺癌细胞的存活率，但不会降低正常细胞的存活率。 VE-822 显着延长 XRT 和基于吉西他滨的放化疗后胰腺癌异种移植物的生长延迟，而不增加正常细胞或组织毒性。这些发现支持 ATR 抑制作为一种有前途的新方法来提高 PDAC 患者放化疗的治疗比例。

生物活性&实验参考方法

靶点	ATR ( IC50 = 19 nM ） Berzosertib (VE-822; VX-970) targets ataxia telangiectasia mutated and Rad3 related (ATR) kinase [2] Berzosertib (VE-822) is a highly potent and selective inhibitor of ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) kinase. It has a Ki of <0.0002 μM for ATR. It exhibits >100-fold cellular selectivity for ATR over the closely related phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases (PIKKs) ATM and DNA-PK. Cellular IC50 values are 0.019 μM for ATR, 2.6 μM for ATM, and 18.1 μM for DNA-PK [1].
体外研究 (In Vitro)	体外活性：VE-822 (80 nM) 可减弱 ATR 信号通路，并降低肿瘤细胞对 XRT 和吉西他滨的存活率。 VE-822 (80 nM) 减弱正常细胞中的 ATR 信号传导，但不会增强正常细胞中的辐射和吉西他滨杀伤作用。与 MiaPaCa-2 和 PSN-1 细胞中的 XRT 相比，VE-822 (80 nM) 增加了 XRT 诱导的残留 γH2AX 和 53BP1 焦点。 VE-822 (80 nM) 预处理可减少 MiaPaCa-2 和 PSN-1 细胞 XRT 后的 Rad51 灶。 VE-822 (80 nM) 单独增加 MiaPaCa-2 和 PSN-1 细胞中的 G1 期分数。 VE-822 (80 nM) 消除 MiaPaCa-2 和 PSN-1 细胞中 XRT 富集的 G2/M 相部分。 VE-822 单独作用不大，而 VE-822 (80 nM) 与 XRT 和/或吉西他滨联合可增强 PSN-1 细胞的早期和晚期凋亡，三联组合中效果最强。 VE-822 增强肿瘤对与 pChk1 Ser345 阻断相关的 DNA 损伤剂的反应。激酶测定：Berzosertib 是一种 ATR 抑制剂，Ki 值小于 0.2 nM。它还抑制 ATM，Ki 为 34 nM。细胞测定：XRT 前 24 小时添加 NSC 613327 (10 nM)，并在添加 Berzosertib (VE-822) 之前更换为新鲜培养基。在 XRT (6 Gy) 之前至之后 18 小时，用 Berzosertib (VE-822) (80 nM) 处理 PSN-1 细胞 1 小时。 XRT 后 48 小时，使用带有 P. 的膜联蛋白 V-FITC 试剂盒通过流式细胞术分析细胞凋亡。 Berzosertib (VE-822; VX-970) 是强效且选择性的ATR抑制剂，可抑制癌细胞中ATR介导的信号通路。它通过损害DNA损伤修复，增强DNA损伤剂（如化疗药物、电离辐射）的细胞毒性，尤其对具有高复制应激或替代DNA修复通路缺陷的癌细胞效果显著 [2] 在胰腺导管腺癌细胞（PSN-1, MiaPaCa-2）中，用Berzosertib (80 nM) 处理可降低由吉西他滨 (100 nM)、放射 (6 Gy) 或两者联合诱导的Chk1在Ser345位点的磷酸化（ATR活性的标志）[1]。 Berzosertib降低受照射PDAC细胞的克隆形成存活率。将Berzosertib加入吉西他滨可使存活率降低约2-3倍，而在Berzosertib、吉西他滨和放射的三联组合中效果更为显著 [1]。在正常人成纤维细胞（HFL-1, MRC5）中，Berzosertib可降低Chk1磷酸化，但不会改变放射或吉西他滨处理后的克隆形成存活率。它也不会改变人皮肤微血管内皮细胞在放射或吉西他滨后的管状结构形成 [1]。 Berzosertib增加受照射PDAC细胞中的残留DNA损伤，表现为放射后24小时γH2AX和53BP1 foci增加。它还降低放射后6小时的Rad51 foci形成（同源重组修复的标志）[1]。 Berzosertib取消受照射PDAC细胞中放射诱导的G2/M期阻滞。与单药或双药联合相比，Berzosertib、放射和吉西他滨的联合用药增强了PSN-1细胞的早期和晚期凋亡 [1]。
体内研究 (In Vivo)	在使用 DNA 损伤剂后，VE-822 (60 mg/kg) 可抑制带有 PSN-1 肿瘤的小鼠的磷酸化-Ser-345-Chk1。在同时携带 PSN-1 和 MiaPaCa-2 肿瘤的小鼠中，VE-822 (60 mg/kg) 与 XTR 联合使用，可使肿瘤生长至仅 XRT 600 mm3 的时间加倍。与带有 PSN-1 肿瘤的 Gem+XRT1 组小鼠相比，添加到吉西他滨和 XRT 组合中的 VE-822 (60 mg/kg) 显着延长了肿瘤生长延迟。与 XRT1 相比，VE-822 (60 mg/kg) 与 XRT1 组合可增加肿瘤中的摄取量 44%，表明添加 VE-822 会增加 γH2AX 磷酸化和 XRT 引起的 DNA 损伤的持久性。 Berzosertib (VE-822; VX-970) 在临床前异种移植模型中，单独给药或与DNA损伤疗法联合使用时均表现出抗肿瘤活性。它能抑制肿瘤生长并提高化疗/放疗的疗效，且不会显著加重正常组织毒性 [2] 在携带PSN-1胰腺肿瘤异种移植瘤的小鼠中，口服Berzosertib (60 mg/kg) 可抑制放射和吉西他滨诱导的肿瘤组织中的Chk1磷酸化，证实了体内ATR靶点结合 [1]。 Berzosertib显著增强放射在PSN-1异种移植瘤中的抗肿瘤疗效。与单独放射相比，Berzosertib（60 mg/kg，每日一次，连续4-6天）联合单次6 Gy放射使肿瘤达到600 mm³的时间延长了一倍以上。在分次放射（5 × 2 Gy）中也观察到类似的放射增敏作用 [1]。在MiaPaCa-2异种移植瘤中，Berzosertib联合放射导致4只小鼠中有2只肿瘤完全消退，其余两只肿瘤的再生长显著延迟 [1]。间歇性给予Berzosertib（15、30和60 mg/kg，在第0、2、4天给药）观察到明确的剂量依赖性放射增敏效应，其中60 mg/kg剂量最有效 [1]。在PSN-1异种移植瘤中，将Berzosertib加入基于吉西他滨的放化疗方案（吉西他滨100 mg/kg + 放射6 Gy + Berzosertib 60 mg/kg在第1、3、5天给药）显著延长了肿瘤生长延迟时间 [1]。使用抗γH2AX探针的SPECT/CT成像显示，与单独放射相比，在Berzosertib处理的小鼠中，放射后24小时PSN-1肿瘤内的持续性DNA损伤增加 [1]。
酶活实验	进行了广泛的激酶选择性谱分析以及ATR和相关激酶的生化和细胞水平抑制分析。本文未详细描述ATR生化激酶测定的具体方法，但提及了用于测定Ki和IC50值的技术参考了先前的出版物 (Reaper PM et al., Nat Chem Biol 2011) [1]。 Berzosertib 是一种 ATR 抑制剂，Ki 值为 0.2 nM 或更小。 Ki 为 34 nM，它还能抑制 ATM。
细胞实验	克隆形成存活实验：细胞在放射前1小时用Berzosertib (80 nM) 处理，并在放射后17小时洗脱。对于化疗，细胞先用吉西他滨（10、20或50 nM）处理24小时，然后加入Berzosertib (80 nM) 再处理18小时。吉西他滨在加入Berzosertib前立即洗脱。10-14天后对细胞集落进行染色和计数 [1]。免疫印迹：细胞或肿瘤裂解液使用还原性Triton裂解缓冲液制备。蛋白质通过SDS-PAGE分离，并使用针对phospho-Chk1 (Ser345)、phospho-Chk2 (T68)、total Chk2、total Chk1、phospho-ATM (S1981)、total ATM、phospho-DNA-PKcs (Ser2056)、total DNA-PK和β-actin的抗体进行检测 [1]。 γH2AX、53BP1和Rad51 foci免疫荧光：细胞在处理后指定时间点固定，用特异性一抗和荧光二抗染色。细胞核用DAPI复染。使用荧光显微镜对foci进行定量 [1]。细胞周期分析：细胞在处理后12和24小时收集、固定、用碘化丙啶染色，并通过流式细胞术分析 [1]。凋亡实验：细胞在处理后48小时用Annexin V-FITC和碘化丙啶染色，并通过流式细胞术分析 [1]。毛细血管形成实验：人皮肤微血管内皮细胞经处理后，接种于Matrigel包被的板上，在处理后8小时对管状结构形成进行定量 [1]。 NSC 613327 (10 nM) 在 XRT 前二十四小时添加，并在添加 Berzosertib (VE-822) 之前用新培养基替换。在 XRT (6 Gy) 之前 1 小时和之后 18 小时，用 80 nM Berzosertib (VE-822) 处理 PSN-1 细胞。使用带有 P 的膜联蛋白 V-FITC 试剂盒，使用流式细胞术分析 XRT 后 48 小时的细胞凋亡。
动物实验	将 10⁶ 个 PDAC 细胞（PSN-1 或 MiaPaCa-2）皮下接种到雌性 Balb/c 裸鼠体内，接种物为 50 μL 无血清培养基与 50 μL Matrigel 混合液。当肿瘤体积达到约 80 mm³ 时，将小鼠随机分组 [1]。 Berzosertib 溶于 10% 维生素 E d-α-生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯溶液中，以 200 μL 的体积进行灌胃给药。给药方案各不相同：第0-5天每日给药（共6天），第0-3天每日给药（共4天），或第1、3和5天给药。除非另有说明，否则剂量为60 mg/kg [1]。吉西他滨（100 mg/kg）于第0天腹腔注射给药[1]。肿瘤照射：小鼠麻醉后，使用生物照射器照射肿瘤。照射剂量为单次6 Gy或分次照射，从第1天到第5天每天2 Gy，共5次。在Berzosertib给药2小时后进行X射线照射[1]。每周使用游标卡尺测量三次肿瘤体积，并按(π/6) × 长 × 宽²计算。肿瘤生长延迟的评估标准为达到特定体积（400 或 600 mm³）所需的时间 [1]。为评估肠道毒性，将携带 PSN-1 肿瘤的小鼠分别给予载体或 Berzosertib（60 mg/kg，分别于第 0、2 和 4 天口服）治疗，并在第 0 天、Berzosertib 给药后 2 小时进行腹部 X 线照射（6 Gy）。第 5 天，取出小肠，固定、切片，并进行 H&E 和 TUNEL 染色，以评估绒毛长度、绒毛尖端丢失和细胞凋亡 [1]。为进行 γH2AX SPECT 成像，在放射治疗（6 Gy）前 2 小时，给小鼠注射放射免疫偶联物 ¹¹¹In-DTPA-anti-γH2AX-Tat。在放射治疗后 24 小时进行 SPECT/CT 扫描。 Berzosertib（60 mg/kg）于第0天和第1天给药，第1天进行放射治疗[1]。溶于生理盐水；60 mg/kg；口服给药荷PSN-1或MiaPaCa-2肿瘤的小鼠
药代性质 (ADME/PK)	Berzosertib是VE-821的近缘类似物，具有更强的抗ATR活性和良好的药代动力学特性，支持体内研究。该化合物具有口服生物利用度，所有体内研究均采用灌胃给药。本文未详细说明半衰期、生物利用度百分比、Cmax或AUC等具体参数[1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	体外实验表明，Berzosertib不会增强放射或吉西他滨诱导的正常人成纤维细胞（HFL-1、MRC5）的细胞毒性，也不会影响人真皮微血管内皮细胞的管状结构形成[1]。体内实验表明，Berzosertib单独治疗或与放射治疗联合治疗均具有良好的耐受性。在所有异种移植研究中，无论Berzosertib（60 mg/kg）单独使用还是与放射治疗或放化疗联合使用，均未观察到体重减轻[1]。重要的是，Berzosertib不会加剧放射引起的胃肠道损伤。与单独放射治疗相比，在腹部放射治疗中加入Berzosertib不会显著增加空肠细胞凋亡、绒毛尖端丢失或绒毛缩短。单纯放射治疗组和联合治疗组的体重减轻情况相当[1]。
参考文献	[1]. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441. [2]. Cancer Treat Rev . 2014 Feb;40(1):109-17.
其他信息	3-[3-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-5-异噁唑基]-5-(4-丙-2-基磺酰基苯基)-2-吡嗪胺是一种磺酰胺类化合物。 Berzosertib (VX-970) 已用于治疗卵巢肿瘤、卵巢浆液性肿瘤、成人实体瘤、晚期实体瘤等多种肿瘤的临床试验。 Berzosertib 是一种共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关 (ATR) 激酶抑制剂，ATR 激酶是一种 DNA 损伤反应激酶，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，berzosertib 选择性地结合并抑制 ATR 激酶活性，从而阻断 ATR 检查点激酶 1 (Chk1) 信号通路中 ATR 介导的信号传导。这可以阻止 DNA 损伤检查点的激活，破坏 DNA 损伤修复，并诱导肿瘤细胞凋亡。 ATR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多种癌细胞类型中表达上调，在 DNA 修复、细胞周期进程和存活中起关键作用；它由DNA复制相关应激过程中造成的DNA损伤激活。 Berzosertib (VE-822; VX-970)是一种第二代口服生物利用度高的ATR激酶抑制剂，与早期ATR抑制剂相比，其效力和药代动力学特性均有所提高[2]。其作用机制包括与ATR的ATP结合口袋结合，阻断ATR-Chk1信号通路，并诱导DNA损伤未修复的癌细胞发生细胞周期阻滞或凋亡[2]。目前正在研究其治疗各种实体瘤的疗效，特别是那些由于DNA损伤反应通路缺陷而对传统化疗或放疗产生耐药性的肿瘤[2]。 Berzosertib (VE-822)是一种新型、高效且选择性的ATR抑制剂，是VE-821的类似物，具有更高的效力和更适合体内研究的药代动力学特性。该药物旨在利用合成致死效应治疗存在DNA损伤反应缺陷的癌症，例如ATM或p53突变，这些突变在胰腺导管腺癌中很常见（高达70%的患者存在此类突变）。该化合物抑制ATR介导的Chk1磷酸化，阻断细胞周期检查点，损害同源重组修复，并特异性地增加癌细胞中的持续性DNA损伤。临床前研究表明，Berzosertib可显著增强胰腺肿瘤对放射线和吉西他滨为基础的放化疗的敏感性，且不增加正常组织的毒性，这支持了其作为一种有前景的局部晚期胰腺癌放射增敏剂的临床开发[1]。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C24H25N5O3S

分子量

463.55

精确质量

463.167

元素分析

C, 62.18; H, 5.44; N, 15.11; O, 10.35; S, 6.92

CAS号

1232416-25-9

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT04052555	Active Recruiting	Drug: Berzosertib Radiation: Radiation Therapy	Bilateral Breast Carcinoma Localized Breast Carcinoma	National Cancer Institute (NCI)	September 24, 2020	Phase 1
NCT02567422	Active Recruiting	Drug: Berzosertib Drug: Cisplatin	Stage III Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma AJCC v7 Stage III Laryngeal Squamous Cell Carcinoma AJCC v6 and v7	National Cancer Institute (NCI)	September 2, 2016	Phase 1
NCT04216316	Active Recruiting	Drug: Berzosertib Drug: Carboplatin	Lung Non-Small Cell Squamous Carcinoma Stage IV Lung Cancer AJCC v8	National Cancer Institute (NCI)	April 14, 2021	Phase 1 Phase 2
NCT02567409	Active Recruiting	Drug: Berzosertib Drug: Cisplatin	Metastatic Ureter Urothelial Carcinoma Metastatic Bladder Urothelial Carcinoma	National Cancer Institute (NCI)	August 19, 2016	Phase 2
NCT02589522	Active Recruiting	Drug: Berzosertib Other: Quality-of-Life Assessment	Stage IV Lung Cancer AJCC v8 Stage IVA Lung Cancer AJCC v8	National Cancer Institute (NCI)	May 22, 2017	Phase 1

生物数据图片

VE-822 attenuates ATR signaling pathway and reduces survival in tumor cells in response to XRT and gemcitabine. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.
VE-822 attenuates ATR signaling in normal cells without enhancing radiation and gemcitabine killing in normal cells. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.
Effect of VE-822 on 53BP1, γH2AX and Rad51 foci formation. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.
VE-822 enhances the therapeutic efficacy of radiation (XRT) in MiaPaCa-2 and PSN-1 xenograft models. Cell Death Dis . 2012 Dec 6;3(12):e441.

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.1573 mL	10.7863 mL	21.5726 mL
	5 mM	0.4315 mL	2.1573 mL	4.3145 mL
	10 mM	0.2157 mL	1.0786 mL	2.1573 mL