PARP-2 ( Ki = 2.9 nM ); PARP-1 ( Ki = 5.2 nM )
Veliparib exhibits no effect on SIRT2 (>5 μM). [1] With an EC50 of 2 nM, veliparib suppresses PARP activity in C41 cells[2]. In H460 cells exposed to and not exposed to light, veliparib lowers PAR levels. DNA repair and clonogenesis in H460 cells are inhibited by PARP-1 inhibition. When veliparib is combined with radiation therapy, H460 cells exhibit increased sequestration and autophagy [3]. In H1299, DU145, and 22RV1 cells, veliparib decreases PARP activity; this suppression is correlated with p53 function. In clonogenic H1299 cells, veliparib (10 μM) reduces quarter fraction (SF) by 43%. In oxygenated H1299 cells, velibib distributes radiation efficiently. In hypoxia-irradiated cells such H1299, DU145, and 22RV1, veliparib can disconnect SF[4].

Veliparib 对 SIRT2 (>5 μM) 没有影响。 [1] veliparib 的 EC50 为 2 nM，可抑制 C41 细胞中的 PARP 活性[2]。在暴露和未暴露于光的 H460 细胞中，veliparib 都会降低 PAR 水平。 H460 细胞中的 DNA 修复和克隆形成受到 PARP-1 抑制的抑制。当 veliparib 与放射治疗联合使用时，H460 细胞表现出增加的隔离和自噬 [3]。在 H1299、DU145 和 22RV1 细胞中，veliparib 降低 PARP 活性；这种抑制与 p53 功能相关。在克隆 H1299 细胞中，veliparib (10 μM) 将四分之一分数 (SF) 减少 43%。在含氧的 H1299 细胞中，velibib 有效地分布辐射。在缺氧照射的细胞中，如 H1299、DU145 和 22RV1，veliparib 可以断开 SF[4]。

Veliparib 在小鼠、SD 喷雾剂、比格犬和食蟹猴中的颅后生物利用度为 56%–92%[1]。 veliparib（25 mg/kg，腹腔注射）可改善 NCI-H460 异种移植模型中的肿瘤生长延迟。与放射治疗联合使用时，Veliparib 可以减少肿瘤血管化[3]。 Veliparib，剂量为 3 和 12.5 mg/kg 时，使 A375 和 Colo829 异种移植模型的瘤内 PAR 水平降低了 95% 以上；这种抑制随着时间的推移是可逆的[4]。\n\n

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\nVeliparib（ABT-888）在同基因黑色素瘤模型中增强替莫唑胺。[1]
\n替莫唑胺是新一代细胞毒性烷化剂，目前用于治疗中枢神经系统恶性肿瘤和黑色素瘤。替莫唑胺在小鼠和人类之间的药代动力学特征相似，这使得在与人类相似的暴露条件下对小鼠进行研究成为可能。这很重要，因为当细胞毒性药物的血浆药物浓度与人类相似时，临床前模型最能预测临床结果。因此，使用了50至62.5 mg/kg/d的替莫唑胺剂量，当通过浓度曲线下面积（AUC）或Cmax测量时，该剂量与临床相关剂量200 mg/m2（口服，q.d×5）的人体暴露量非常接近。在该剂量范围内，小鼠未观察到明显的毒性（如体重过度减轻、皮毛起皱、脱水等）。[1]
\nB16模型对大多数化疗药物相对耐药，对替莫唑胺中度敏感，PARP抑制剂可以增强其敏感性Veliparib（ABT-888）口服后，以剂量依赖的方式显著增强替莫唑胺的疗效（图2A）。在第19天观察到最大增强，25、12.5和3.1 mg/kg/dVeliparib（ABT-888）组合组的T/C值（与替莫唑胺相比）分别为10（P=0.0003）、16（P<0.0001）和23（P<0.00001）。这些组合具有良好的耐受性，25mg/kg/d ABT-888和替莫唑胺组合的最大体重减轻11%，而替莫唑酰胺和ABT-888的最大体重减少7%和2%。给药期结束后，小鼠体重迅速回升。[1]
\n为了建立体内活动所需的稳态浓度，将Veliparib (ABT-888)与50mg/kg/d替莫唑胺联合连续输注。ABT-888在25至1mg/kg/d的剂量下均显著增强了替莫唑胺单一疗法（图2B）。25、12.5、5、1和0.3mg/kg/d ABT-888组合组在第17天出现最大增强，T/C值（与替莫唑胺相比）分别为13（P<0.0001）、12（P<0.0011）、16（P<0.00001）、39（P=0.0033）和63（不显著）。不能用替莫唑胺评估更高剂量的50 mg/kg/d ABT-888，因为这种组合会导致OMP植入部位的皮肤毒性。25和12.5mg/kg/d ABT-888联合治疗的活性是相等的，因此在该模型中，最大有效剂量定义为12.5mg/kg/d。与替莫唑胺增加5%相比，联合用药组的最大体重减轻为1%。[1]

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\n体内抑制PAR。[1]
\nPARP对DNA损伤的激活导致各种底物蛋白的核糖基化。为了显示体内PARP活性的抑制作用，通过蛋白质印迹分析用Veliparib（ABT-888）治疗的小鼠肿瘤的标准杆数水平。B16F10荷瘤小鼠分别用替莫唑胺单独或与ABT-888联合治疗（图2C），与疗效研究中使用的剂量相似（图2A）。观察到单独使用ABT-888或与替莫唑胺联合治疗的动物肿瘤中标准杆数蛋白的降低，表明ABT-888在体内抑制PARP活性的能力。\n[1]
\nVeliparib（ABT-888）在同基因胶质瘤模型中增强替莫唑胺。ABT-888还在9L原位大鼠胶质瘤模型中增强替莫唑胺。使用磁共振成像在第14天观察到最大疗效（图3A和C）。ABT-888 50 mg/kg/d联合替莫唑胺可将肿瘤体积减少63%，比单独使用替莫唑酰胺好44%（P<0.005）。ABT-888的肿瘤生长抑制具有剂量依赖性（图3A和B）。与替莫唑胺相比，50 mg/kg/d剂量的ABT-888与替莫唑胺的组合显著延长了动物的生存期，中位生存期分别为19天和22天（P<0.0132，时序检验；图3B）。ABT-888作为50mg/kg/d的单一药物在该模型中无效（数据未显示）。这些组合具有良好的耐受性，与替莫唑胺的8%相比，组合的最大体重减轻仅为9%。\n

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\nVeliparib（ABT-888）增强铂剂。[1]
\n在MX-1乳腺癌异种移植物模型中研究了ABT-888增强铂类药物疗效的能力。这条线来自一名29岁的女性，她患有分化不良的乳腺癌。Abbott的内部测序工作已经确定MX-1具有BRCA1缺失。检测到一种新的BRCA1变体（BRCA1 33636delGAAA），该变体会导致移码突变，预计会引入链终止子并截断残基999处的蛋白质。在BRCA2中也检测到两种先前描述的非同义单核苷酸多态性（BRCA2 16864A>C，Asn289His和BRCA2 221847A>G，Asn991Asp），这两种多态性都已在中国癌症家族中描述。\n
\nVeliparib（ABT-888）诱导顺铂活性的显著增强（图4A）。在第68天，当所有小鼠仍存在于每个组合组中时，5、25和50mg/kg/d与顺铂的组合之间没有显著差异。然而，在试验结束时，ABT-888在5、25和50mg/kg/d的剂量下与顺铂联合使用，治愈率有所提高（分别为8/9、8/9和6/9只动物），而顺铂单药治疗仅能治愈3/9例（试验结束时没有可测量的肿瘤）。5和25mg/kg/d ABT-888联合顺铂与单独顺铂相比有显著差异（P=0.049，Fisher精确检验），而50mg/kg/d ABT-888与5和25mg/kg治疗组合没有显著差异。载体组和ABT-888单药治疗组没有治愈。这项剂量反应研究表明，ABT-888在5mg/kg/d时达到最大增强。在第二项使用卡铂的MX-1研究中证实了铂剂的增强作用。卡铂是第二代铂类，毒性较小的抗癌药物，目前是治疗肺癌、卵巢癌和头颈癌的标准治疗方法。通过OMPs以25mg/kg/d的剂量给药ABT-888，在10和15mg/kg/d时引起卡铂的明显增强，如肿瘤体积所示（图4B）。与第38天的卡铂治疗组相比，卡铂15和10mg/kg/d与ABT-888的组合的T/C值分别为34（P=0.011）和18（P<0.0001）。10mg/kg/d的卡铂/ABT-888组合从第26天开始使肿瘤体积缩小，而卡铂单一疗法仅具有适度的肿瘤抑制作用。\n
\n由于Veliparib (ABT-888)在10mg/kg/d时显示出明显的卡铂增强作用，因此进行了一项单独的研究，以确定固定卡铂剂量下ABT-888的剂量反应关系。对于ABT-888和卡铂的50、25和12.5 mg/kg/d组合，ABT-888在9天的第42天（P<0.0005）、22天（P=0.0014）和42天（P=0.012）增强了10 mg/kg/d卡铂的活性（q4d×3），T/C值百分比（与卡铂相比）（数据未显示）。5和1mg/kg/d剂量的ABT-888不会增强卡铂。\n

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\nVeliparib (ABT-888)增强环磷酰胺的疗效。[1]
\n在MX-1模型中，通过OMPs以25mg/kg/d的剂量给药ABT-888，不仅在第20、24和27天以12.5mg/kg/d的浓度强化了环磷酰胺（图4C），还导致了肿瘤消退，而环磷酰胺单一疗法仅略微延迟了肿瘤生长。在第38天，这种组合（与环磷酰胺相比）的T/C值为35（P=0.0011）。环磷酰胺在5mg/kg/d时无效，ABT-888在该剂量下不能增强细胞毒性剂。在另一项验证性研究中，ABT-888以25mg/kg/d的剂量增强了环磷酰胺（12.5mg/kg/d，q4d×3）的疗效，但ABT-888在12.5mg/kg/d的剂量下没有显示出增强作用。25、12.5和5mg/kg/d剂量的ABT-888组合在第42天的T/C值（与卡铂相比）分别为53（P=0.018）、91（不显著）和100（不明显）（数据未显示）
\n在DOHH-2 B细胞淋巴瘤侧翼异种移植物模型中，还评估了Veliparib（ABT-888）增强环磷酰胺疗效的能力。DOHH-2是一种具有t（14；18）易位的淋巴瘤细胞系，导致Bcl-2的高水平表达，对环磷酰胺敏感。然而，尽管环磷酰胺显示出单药活性，ABT-888并没有使用一系列细胞毒性方案（q.d.1、q.d.4、q4d×2和q4d×3）和给药方案（数据未显示）来增强环磷酰胺。这些数据表明，ABT-888在DOHH-2模型中不是环磷酰胺的增效剂。\n

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\nVeliparib (ABT-888)增强辐射。[1]
\nHCT-116是一种人类结肠癌癌症系，其辐射敏感性已得到很好的表征，包括生长延迟、细胞周期阻滞和细胞凋亡。ABT-888通过OMPs以25mg/kg/d的剂量强化分级辐射（2 Gy/d×10天），中位生存期为36天，而单独辐射的中位生存时间为23天（P<0.036，时序检验）（图5）。尽管ABT-888在12.5mg/kg/d时没有提高中位生存期（34天）（P=0.06），但当研究在第65天终止时，该治疗组确实有一次治愈（没有可触及的肿瘤）。ABT-888也在5和1mg/kg/d的剂量下与辐射联合进行了测试，但这些组与单独辐射没有显著差异。总体而言，ABT-888与辐射联合显示出剂量反应（P=0.0165，对数秩趋势）。

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在一项针对复发性妇科癌症和三阴性乳腺癌患者的I期临床试验中，口服 Veliparib 与静脉注射聚乙二醇化脂质体阿霉素联合给药。研究采用3+3剂量递增设计以确定推荐的II期剂量。[5]
Veliparib 在第1-14天每日两次给药，PLD在28天周期的第1天静脉注射。起始剂量为Veliparib 50 mg BID联合PLD 40 mg/m²。确定的RP2D为：Veliparib 200 mg BID（第1-14天）联合PLD 40 mg/m²（第1天）。[5]
在散发性和BRCA缺陷型癌症中均观察到抗肿瘤活性。在入组的44名患者中，两名BRCA突变携带者（一名原发性腹膜癌，一名卵巢癌）达到完全缓解。八名患者达到部分缓解，十四名患者疾病稳定。总缓解率为23% (10/44)。[5]
所有卵巢癌患者的无进展生存期为4.7个月。卵巢癌患者的总中位生存期为24个月。在该研究中，BRCA突变携带者与非携带者之间，以及铂敏感与铂耐药患者之间的PFS或OS均未发现显著差异。[5]

在 PARP 检测中，50 mM Tris (pH 8.0)、1 mM DTT、1.5 μM [³H]NAD⁺ (1.6 μCi/mmol)、200 nM 生物素化组蛋白 H1将 200 nM slDNA 和 1 nM PARP-1 或 4 nM PARP-2 酶添加到缓冲液中。添加 1.5 mM 苯甲酰胺以终止反应后，将反应转移至链霉亲和素 Flash 板并使用 TopCount 微孔板闪烁计数器进行计数。

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使用商业检测试剂盒测量 PARP1 酶活性；然而，我们没有使用试剂盒附带的 PARP1 蛋白，而是使用含有野生型 PARP1 或 PARP Y907 突变体的细胞裂解物。每个反应接收 500 ng 的全部裂解物。 Veliparib (ABT-888) 是一种 PARP 抑制剂，剂量范围为 0.01 至 1,000 μM。酶标仪用于测量野生型和突变型样品与底物孵育后的 PARP 酶活性[2]。

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体外PARP和SIRT检测。PARP测定在含有50 mmol/L Tris（pH 8.0）、1 mmol/L DTT、1.5μmol/L[3H]NAD+（1.6μCi/mmol）、200 nmol/L生物素化组蛋白H1、200 nmol/L slDNA和1 nmol/L PARP-1或4 nmol/L PARP-2酶的缓冲液中进行。用1.5 mmol/L苯甲酰胺终止反应，转移到链霉抗生物素蛋白闪光板上，并使用TopCount微孔板闪烁计数器计数。[1]
烟酰胺[2,5′，8-3H]腺嘌呤二核苷酸和链霉抗生物素SPA珠购自xxx Biosciences。从大肠杆菌纯化的重组人PARP和6-生物素-17-NAD+购自xxx。NAD+、组蛋白、氨基苯甲酰胺、3-氨基苯甲胺和小牛胸腺DNA（dcDNA）来自xxx。茎环寡核苷酸（slDNA）CACAAGTTGCATTCCTC-TCTGAAGTTAAGACCTATGCAGAGAGAGAATGCAACACTTGTG是从Qiagen获得的，含有MCAT序列（斜体）。将寡核苷酸溶解在含有10 mmol/L Tris-HCl（pH 7.5）、1 mmol/L EDTA和50 mmol/L NaCl的退火缓冲液中，在95°C下孵育5分钟，然后在45°C下退火45分钟。组蛋白H1（95%电泳纯）购自yyy。通过用磺基-NHS LC生物素处理蛋白质制备生物素化组蛋白H1。SIRT2测定如前所述进行。

细胞PARP检测[2]
C41细胞在96孔板中用试验化合物处理30分钟。通过用1 mM H2O2损伤DNA 10分钟来激活PARP。细胞用冰冷的PBS洗涤一次，并在-20°C下用预冷的甲醇/丙酮（7:3）固定10分钟。空气干燥后，用PBS对平板进行再水化，并在室温下用PBS中的5%脱脂奶粉（0.05%）（封闭溶液）封闭30分钟。将细胞与抗PAR抗体10H（1:50）在封闭溶液中在室温下孵育60分钟，然后用PBS-Tween20洗涤5次，并与山羊抗小鼠荧光素5（6）-异硫氰酸酯（FITC）-偶联抗体（1:100）和1μg/mL 4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）在封闭液中在室温孵育60 min。用PBS-Teen20洗涤五次后，使用设置为FITC的激发和发射波长或DAPI的激发和辐射波长的fmax荧光微孔板读取器进行分析。PARP活性（FITC信号）用细胞数（DAPI）归一化。

为了对B16F10细胞进行同源性研究，将6×10⁴个细胞与50% Matrigel混合，皮下注射（20 g）至6-8周龄雌性C57BL/6小鼠的侧腹部。为了进行顺铂疗效研究，将从裸鼠体内自发生长的肿瘤中取出的人类肿瘤组织块（20-30 mm³）通过套管针植入雌性裸鼠体内。在卡铂和MX-1环磷酰胺的研究中，将200 μL肿瘤组织以1:10的比例稀释于45% Matrigel和45% Spinner MEM培养基中，注射至雌性SCID小鼠体内。在这些成熟的肿瘤研究中，待肿瘤生长至指定大小后，将其随机分配至不同的治疗组。雄性SCID小鼠皮下注射1×10⁶个细胞与50% Matrigel混合液，用于DOHH-2异种移植瘤研究。Veliparib可通过口服或皮下持续给药，后者使用14天的Alzet OMP 2002型装置，该装置溶于pH值调节至4.0的0.9% NaCl溶液中。Veliparib的剂量根据OMP每日12 μL的给药速率确定。替莫唑胺、顺铂、卡铂和环磷酰胺的配制均按照生产商的建议进行。

药代动力学结果[5]
采用非配对双侧t检验，比较了每日两次剂量≥200 mg组（高剂量维利帕尼组，n=18）和每日两次剂量<200 mg组（低剂量维利帕尼组，n=7）的药代动力学参数。31例患者中有25例样本完整，并进行了药代动力学研究。我们发现，PLD的AUC/mg（血浆药物浓度-时间曲线下面积）与维利帕尼剂量呈正相关（p=0.001），而PLD清除率（CL）与维利帕尼剂量呈负相关（p=0.001）。将患者分为低剂量组和高剂量组进行分析时，低剂量组的平均（标准差）半衰期（小时）显著低于高剂量组，分别为 83.2 (33.2) 小时和 108.6 (24.88) 小时（p = 0.042）；低剂量组的平均 PLD 清除率（mL/h）显著高于高剂量组，分别为 35.9 (15.9) mL/h 和 14.2 (4.3) mL/h（p < 0.0001）。同样，低剂量组的 PLD AUC/mg 剂量（mg·h/L）也显著低于高剂量组，分别为 35.0 (14.7) mL/h 和 74.9 (18.3) mL/h（p < 0.0001）。在扩展队列中，有 13 例患者的维利帕尼药代动力学数据可评估（见补充材料）。第1天的半衰期为4.1小时，略短于第8天的5.3小时。第8天的表观清除率为15.4 L/h，表观分布容积为121 L，这两个参数均使用第8天的AUC_0-12计算得出。为适应第1天和第8天之间的剂量减少，对暴露量进行了剂量标准化处理，结果显示第1天的C_max与预测的第8天C_max（图3A，p值=0.0022）以及第1天的AUC_0-∞与第8天的AUC_0-12（图3B，p值=0.0151）均存在统计学差异。观察到的累积比率低于根据观察到的半衰期和12小时给药间隔计算出的预期累积比率1.2。观察到的 Cmax 累积比率为 0.865，AUC0–12 为 0.816，AUC0–12/AUC0−∞ 为 0.666。

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在一项扩展药代动力学 (PK) 队列研究中，13 例患者接受了 维利帕尼（200 mg，每日两次）和 PLD（40 mg/m²）治疗。在第 2 周期第 1 天（与 PLD 联用）和第 2 周期第 8 天（单独使用维利帕尼）进行维利帕尼的 PK 采样。分别在给药前以及给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6 和 8 小时采集血样。[5]
维利帕尼 血浆浓度采用经验证的 LC-MS 法进行分析。药代动力学参数采用非房室模型测定。[5]
在第 2 周期第 1 天（与 PLD 联合给药），平均（标准差）半衰期 (t_1/2) 为 4.1 (1.4) 小时，表观清除率 (CL/F) 为 10.9 (6.6) L/h，AUC_0-∞ 为 22.6 (9.2) µg/mL·h。[5]
在第 2 周期第 8 天（单独使用维利帕尼），平均（标准差）半衰期为 5.3 (1.9) 小时，表观清除率为 15.4 (4.8) L/h，表观分布容积 (Vd/F) 为 120.6 (62.8) L，AUC_0-12 为 13.3 (4.0) µg/mL·h。[5]
联合给药在第 1 天与 PLD 联用似乎降低了维利帕尼的表观清除率（10.9 L/h），而第 8 天单独给药时清除率为 15.4 L/h，这表明与 PLD 联用可能提高维利帕尼的生物利用度。观察到的 Cmax 和 AUC 累积比率低于基于半衰期的预测值。[5]
维利帕尼与 PLD 之间存在药代动力学相互作用。当维利帕尼剂量 ≥200 mg BID 时，PLD 的暴露量（AUC）显著升高，而其清除率显著降低，而剂量 <200 mg BID 时则未见升高。[5]

大多数患者（39%）接受了每日两次200 mg的维利帕尼治疗（剂量递减后的最终剂量），70%的患者接受了40 mg/m²的PLD治疗。B组中有20例（49%）患者和A组中有2例（67%）患者因不良事件而降低了维利帕尼或PLD的剂量，其中包括出现剂量限制性毒性（DLT）的患者。表3列出了不良事件。虽然1级和2级毒性反应较为常见，但仅有10%的患者出现3级或4级毒性反应。最常见的3级和4级不良事件包括：贫血，4例（10%）；中性粒细胞减少症，4例（10%）；手足综合征（HFS），4例（10%）；恶心，2例（5%）；呕吐，2例（5%）；神经病变，2例（5%）；以及转氨酶升高，2例（5%）。 5 例（11%）患者因毒性反应而停止治疗。A 组中，1 例患者在接受 200 mg 维利帕尼每日两次和 40 mg/m² 聚乙二醇干扰素治疗（1 个疗程后）时出现 4 级心包填塞。心包积液细胞学检查显示恶性细胞阳性。在B层患者中，由于以下原因停止治疗：接受50 mg veliparib BID和22.5 mg/m2 PLD治疗24个疗程后，血小板减少症未缓解；接受50 mg veliparib BID和22.5 mg/m2 PLD治疗32个疗程后，出现3级手足综合征；接受200 mg veliparib BID和40 mg/m2 PLD治疗5个疗程后，左心室射血分数下降（52%，治疗前LVEF为72%）；以及接受300 mg veliparib BID和40 mg/m2 PLD治疗2个疗程后，出现白细胞减少症未缓解。[5] 总体而言，Veliparib和PLD的联合用药耐受性良好。10%的患者（4/44）观察到3级或4级毒性反应。最常见的3/4级不良事件为贫血（10%）、中性粒细胞减少症（10%）、手足综合征（HFS）（10%）、恶心（5%）、呕吐（5%）、神经病变（5%）和转氨酶升高（5%）。[5]
最常见（>30%的患者）的任何级别药物相关不良事件为疲乏（83%）、恶心（71%）、白细胞减少症（41%）、贫血（41%）、体重减轻/厌食（39%）、便秘（32%）、味觉障碍（32%）、AST升高（32%）和手足综合征（HFS）（29%）。[5]
5例患者（11%）因毒性反应而停止治疗。剂量限制性毒性（DLT）包括恶心、呕吐、脱水、厌食、腹痛、头痛、头晕和疲乏。未观察到任何剂量限制性毒性（DLT），这些毒性均与血液学无关。[5]
两名BRCA基因突变携带者在完成维利帕尼（Veliparib）和脂质体阿司匹林（PLD）（PLD累积剂量分别为1153 mg和857 mg）治疗后2年和2.5年分别出现继发性口腔鳞状细胞癌。其中一名患者在治疗后3年又出现食管鳞状细胞癌。作者指出，这可能与联合用药有关，特别是考虑到观察到的药代动力学相互作用导致PLD暴露量增加。[5]

[1]. ABT-888, an orally active poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models. Clin Cancer Res. 2007 May 1;13(9):2728-37.

[2]. Discovery of the Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer. J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):514-23.

[3]. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase enhances cell death and improves tumor growth delay in irradiated lung cancer models. Clin Cancer Res. 2007 May 15;13(10):3033-42.

[4]. Preclinical Modeling of a Phase 0 Clinical Trial: Qualification of a Pharmacodynamic Assay of Poly (ADP-Ribose) Polymerase in Tumor Biopsies of Mouse Xenografts. Clin Cancer Res. Author manuscript; available in PMC 2009 Nov 1.

[5]. Phase I and Pharmacokinetic Study of Veliparib, a PARP Inhibitor, and Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) in Recurrent Gynecologic Cancer and Triple Negative Breast Cancer with Long-Term Follow-Up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020 Feb 13;85(4):741–751

维利帕尼是一种苯并咪唑衍生物，其C-4位被氨基甲酰基取代，C-2位被(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基取代。它是一种强效、口服生物利用度高的PARP抑制剂。它是一种EC 2.4.2.30（NAD(+) ADP-核糖基转移酶）抑制剂。
维利帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1和-2抑制剂，具有化疗增敏和抗肿瘤活性。在治疗浓度下，ABT-888作为单一药物不具有抗增殖作用，它通过抑制PARP来抑制DNA修复，从而增强DNA损伤剂的细胞毒性。PARP核酶被DNA单链或双链断裂激活，导致参与DNA修复的其他核DNA结合蛋白发生聚（ADP-核糖）化；聚（ADP-核糖基）化有助于高效的DNA修复，并能提高增殖细胞在轻度基因毒性应激（例如氧化剂、烷化剂或电离辐射）下的存活率。

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药物适应症
治疗高级别胶质瘤；治疗输卵管癌；治疗卵巢癌；治疗腹膜癌；治疗肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）

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维利帕尼是一种苯并咪唑衍生物，其C-4位被氨基甲酰基取代，C-2位被(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基取代。它是一种强效的、口服生物利用度高的PARP抑制剂。它是一种 EC 2.4.2.30（NAD(+) ADP-核糖基转移酶）抑制剂。
维利帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1 和 -2 抑制剂，具有化疗增敏和抗肿瘤活性。ABT-888 在治疗浓度下作为单一药物不具有抗增殖作用，它通过抑制 PARP 来抑制 DNA 修复并增强 DNA 损伤剂的细胞毒性。PARP 核酶被 DNA 单链或双链断裂激活，导致参与 DNA 修复的其他核 DNA 结合蛋白发生聚（ADP-核糖基）化；聚（ADP-核糖）化有助于高效的DNA修复，并能促进增殖细胞在轻度基因毒性应激（例如氧化剂、烷化剂或电离辐射）下的存活。

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药物适应症
治疗高级别胶质瘤
治疗输卵管癌、卵巢癌、腹膜癌
治疗肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）
治疗乳腺癌。

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目的：评估一种新型口服生物利用度高的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂ABT-888的临床前药代动力学和抗肿瘤疗效。实验设计：采用PARP-1和PARP-2酶活性测定法测定体外效力。在同基因和异种移植模型中，我们评估了ABT-888联合替莫唑胺、铂类药物、环磷酰胺和电离辐射的体内疗效。结果显示：ABT-888是PARP-1和PARP-2的强效抑制剂，其Ki值分别为5.2和2.9 nmol/L。该化合物具有良好的口服生物利用度，并且能够穿过血脑屏障。在B16F10皮下注射小鼠黑色素瘤模型中，ABT-888显著增强了替莫唑胺的疗效。PARP抑制剂在ABT-888剂量低至3.1 mg/kg/d时即可显著提高替莫唑胺的疗效，并在25 mg/kg/d时达到最大疗效。在9L原位大鼠神经胶质瘤模型中，替莫唑胺单药疗效甚微，而ABT-888与替莫唑胺联合使用则显著延缓了肿瘤进展。在MX-1乳腺癌异种移植模型（BRCA1缺失和BRCA2突变）中，ABT-888增强了顺铂、卡铂和环磷酰胺的疗效，导致已形成的肿瘤消退；而单独使用同等剂量的细胞毒性药物时，仅表现出轻微的肿瘤抑制作用。此外，在HCT-116结肠癌模型中，ABT-888增强了放射治疗（2 Gy/dx，10次）的疗效。在所有模型中，ABT-888均未显示出单药活性。结论：ABT-888是一种强效的PARP抑制剂，具有良好的口服生物利用度，能够穿过血脑屏障，并在同源和异种移植肿瘤模型中增强替莫唑胺、铂类药物、环磷酰胺和放射治疗的疗效。这种广泛的化疗增效和放射增效作用使该化合物成为极具吸引力的临床评估候选药物。 [1]

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评估一种新型口服生物利用度高的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂ABT-888的临床前药代动力学和抗肿瘤疗效。实验设计：通过PARP-1和PARP-2酶活性测定法测定体外效力。在同基因和异种移植模型中，我们评估了ABT-888联合替莫唑胺、铂类药物、环磷酰胺和电离辐射的体内疗效。结果显示：ABT-888是PARP-1和PARP-2的强效抑制剂，其Ki值分别为5.2和2.9 nmol/L。该化合物具有良好的口服生物利用度，并且能够穿过血脑屏障。在B16F10皮下注射小鼠黑色素瘤模型中，ABT-888显著增强了替莫唑胺的疗效。PARP抑制剂在ABT-888剂量低至3.1 mg/kg/d时即可显著提高替莫唑胺的疗效，并在25 mg/kg/d时达到最大疗效。在9L原位大鼠神经胶质瘤模型中，替莫唑胺单药疗效甚微，而ABT-888与替莫唑胺联合使用则显著延缓了肿瘤进展。在MX-1乳腺癌异种移植模型（BRCA1缺失和BRCA2突变）中，ABT-888增强了顺铂、卡铂和环磷酰胺的疗效，导致已形成的肿瘤消退；而单独使用同等剂量的细胞毒性药物时，仅表现出轻微的肿瘤抑制作用。此外，在HCT-116结肠癌模型中，ABT-888增强了放射治疗（2 Gy/dx，10次）的疗效。在所有模型中，ABT-888均未显示出单药活性。结论：ABT-888是一种强效的PARP抑制剂，具有良好的口服生物利用度，能够穿过血脑屏障，并在同源和异种移植肿瘤模型中增强替莫唑胺、铂类药物、环磷酰胺和放射治疗的疗效。这种化合物具有广泛的化学增敏和放射增敏作用，使其成为极具吸引力的临床评估候选药物。[1]

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聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂在临床试验中已成为治疗包括癌症在内的多种疾病的有前景的疗法。一种PARP抑制剂奥拉帕尼（Lynparza，阿斯利康）最近获得FDA批准，用于治疗携带BRCA基因突变的卵巢癌。BRCA1和BRCA2在修复DNA双链断裂中发挥着至关重要的作用，BRCA蛋白的缺乏会使癌细胞对PARP抑制剂更加敏感。本文研究表明，受体酪氨酸激酶c-Met与PARP1结合并使其Tyr907位点磷酸化（PARP1 pTyr907或pY907）。PARP1 pY907可增强PARP1的酶活性并降低其与PARP抑制剂的结合，从而使癌细胞对PARP抑制剂产生耐药性。 c-Met 和 PARP1 抑制剂联合使用可协同抑制体外乳腺癌细胞和异种移植瘤模型中的生长，我们在肺癌异种移植瘤模型中也观察到了类似的协同效应。这些结果表明，PARP1 pY907 的丰度可能预测肿瘤对 PARP 抑制剂的耐药性，而 c-Met 和 PARP 抑制剂联合治疗可能使肿瘤 c-Met 高表达且对单独使用 PARP 抑制剂无反应的患者获益。[2]

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第一代聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的早期研究已表明其在治疗芥子气（SM）损伤方面具有一定的治疗潜力。目前，一些新型且更具潜力的 PARP 抑制剂正在进行癌症治疗药物的临床试验，这使其再次成为研究热点。然而，PARP-1 在 SM 诱导损伤中的作用尚未完全阐明。本研究以高效特异性PARP抑制剂ABT-888为例，探讨PARP抑制剂在SM损伤中的作用。结果表明，在小鼠耳部水疱模型（MEVM）和HaCaT细胞模型中，PARP抑制剂ABT-888均能减轻SM损伤引起的细胞损伤。ABT-888显著降低了MEVM模型中SM诱导的水肿和表皮坏死。在HaCaT细胞模型中，ABT-888能够减少SM诱导的NAD(+)/ATP耗竭和细胞凋亡/坏死。随后，我们通过在HaCaT细胞中敲低PARP-1，研究了PARP-1在SM损伤中的作用机制。结果表明，敲低PARP-1能够保护细胞活力，并下调SM损伤后细胞凋亡检查点，包括p-JNK、p-p53、Caspase 9、Caspase 8、c-PARP和Caspase 3。此外，AKT的激活可通过调节mTOR抑制自噬。我们的结果表明，SM暴露可显著抑制Akt/mTOR通路的激活。敲低PARP-1逆转了SM诱导的Akt/mTOR通路抑制。总之，我们的研究结果表明，PARP-1下调在SM损伤中的保护作用可能与其对细胞凋亡、坏死、能量危机和自噬的调节有关。然而，值得注意的是，PARP抑制剂ABT-888在SM暴露后进一步增强了H2AX（S139）的磷酸化，这表明由于DNA损伤的加剧，我们在SM损伤治疗中应用PARP抑制剂时应格外谨慎。[3]

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维利帕尼是一种口服PARP-1和PARP-2抑制剂，PARP-1和PARP-2是参与DNA损伤识别和修复（特别是碱基切除修复）的核酶。 PARP抑制剂可增强DNA损伤药物（如阿霉素）的疗效。[5]
这项I期研究（NCI 8475方案，NCT01145430）是一项多中心、开放标签试验，纳入了复发性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌或转移性三阴性乳腺癌患者。[5]
该研究分为两组：A组（既往接受过PLD治疗的患者）和B组（既往未接受过PLD治疗的患者）。乳腺癌患者仅纳入B组。[5]
作者得出结论，虽然观察到了抗肿瘤活性，但长期鳞状细胞癌的发生以及观察到的维利帕尼与PLD之间的药代动力学相互作用表明，应将研究重点放在其他靶向联合用药上以提高疗效。不鼓励进一步开发这种特定的联合用药方案。[5]

C13H18CL2N4O

317.21

316.085

C, 49.22; H, 5.72; Cl, 22.35; N, 17.66; O, 5.04

912445-05-7

912444-00-9; 912445-05-7 (HCl)

45480520

White to off-white solid powder

3

4.077

5

3

2

20

348

1

C(C1C=CC=C2N=C([C@@]3(NCCC3)C)NC=12)(=O)N.Cl

DSBSVDCHFMEYBX-FFXKMJQXSA-N

InChI=1S/C13H16N4O.2ClH/c1-13(6-3-7-15-13)12-16-9-5-2-4-8(11(14)18)10(9)17-12;;/h2,4-5,15H,3,6-7H2,1H3,(H2,14,18)(H,16,17);2*1H/t13-;;/m1../s1

2-[(2R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide;dihydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (315.25 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。