| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Velusetrag targets the serotonin 5-HT4 receptor (5-HT4R), a G-protein coupled receptor predominantly located in the enteric nervous system of the gastrointestinal wall. It binds with high affinity (pKi of 7.7) and has no affinity for 5-HT2A and 5-HT2B receptors (Ki > 10 μM), demonstrating its high selectivity. It is >500-fold selective for 5-HT4 over other 5-HT receptor types.
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| 体外研究 (In Vitro) |
转染了h5-HT4(c)受体的HEK-293细胞在velusetrag（10 pM-100 μM）作用下，cAMP水平呈浓度依赖性升高，pEC50为8.3 [1]。豚鼠结肠纵肌/肌间神经丛（LMMP）在velusetrag（100 pM-1 μM）作用下呈浓度依赖性收缩，pEC50为7.9 [1]。velusetrag（0.001-10 μM）以浓度依赖性方式舒张卡巴胆碱（3 μM）引起的大鼠食管预收缩，pEC50为7.9 [1]。体外实验表明，Velusetrag是一种强效的5-HT4受体激动剂，其诱导豚鼠结肠纵肌/肌间神经丛收缩的EC50为12.6 nM。它对 5-HT4 受体表现出高选择性和高内在活性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在帕金森病小鼠模型中，单次腹腔注射维鲁塞曲（3 mg/kg）可显著增强情境恐惧消退的促进作用[3]。用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）处理的小鼠，在腹腔注射维鲁塞曲（3 mg/kg）后，海马中cAMP水平升高[3]。在豚鼠模型中，单次皮下注射维鲁塞曲（0.003-3 mg/kg）可缩短染料排泄时间，并以剂量依赖的方式加速肠道转运[2]。与大鼠食管松弛一致，单次静脉注射维鲁塞曲（0.003-1 mg/kg）可剂量依赖性地增加晶体间距[2]。体内实验表明，维鲁塞曲在胃肠动力障碍动物模型中具有促动力作用。它已在慢性特发性便秘患者中证实了其疗效。其增强胃肠动力的能力使其成为治疗多种胃肠道疾病的候选药物。
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| 酶活实验 |
Velusetrag 的体外酶/受体结合（非细胞）测定采用表达人 5-HT4 受体的细胞膜制备物。将这些膜与放射性标记的 5-HT4 配体（例如 [³H]GR113808）和不同浓度的 Velusetrag 一起孵育。通过竞争性置换放射性标记配体来测定结合亲和力（Ki 或 pKi）。选择性则针对其他 5-HT 受体进行评估。
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| 细胞实验 |
Velusetrag 的体外细胞实验采用表达人 5-HT4 受体的细胞（例如 HEK-293 或 CHO 细胞）。将细胞接种于培养板中，并加载 cAMP 敏感染料或报告基因。然后用不同浓度的 Velusetrag 处理细胞。通过测量 cAMP 的积累量来检测 5-HT4 受体的激活情况，并根据剂量反应曲线计算 EC50 值。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性C57BL/6小鼠（7-8周龄）注射MPTP[3]。
剂量：3 mg/kg。 给药途径：单次腹腔注射。 实验结果：情境恐惧消退得到改善。PD小鼠的转棒测试表现未见改善。 Velusetrag的体内动物实验在胃肠动力障碍动物模型（例如，术后肠梗阻、阿片类药物引起的便秘）中进行。Velusetrag采用口服给药。通过评估胃肠道转运、胃排空和结肠动力来评价其促动力作用。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Velusetrag 口服生物利用度高，全身暴露量良好。其药代动力学特征良好，半衰期适合每日一次给药。详细的药代动力学参数可从临床试验中获得。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Velusetrag在临床试验中耐受性良好，安全性高。由于其高选择性，在治疗剂量下未报告明显的心脏（QTc间期延长）或血清素能副作用。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Velusetrag目前正在进行治疗胃轻瘫和阿尔茨海默病的临床试验。它是一种高选择性5-羟色胺受体激动剂，对慢性便秘患者有效。该药物由Theravance Medical Systems公司研发。Theravance在其致力于寻找胃肠动力障碍新疗法的研究项目中，利用其多价药物设计技术发现了Velusetrag。
作用机制 Velusetrag是一种强效、高选择性的激动剂，对5-HT4受体具有很高的内在活性。与其他5-HT受体类型相比，Velusetrag对人5-HT4受体的结合选择性高出500倍以上。Theravance预计，Velusetrag的高选择性使其成为治疗严重便秘和以便秘为主的肠易激综合征（IBS）的一种更有效、更安全的疗法。 药效学 Velusetrag 的体内临床前研究表明，该化合物通过多种给药途径（包括口服）表现出强效的 5-HT4 受体激动剂活性，并在三种不同动物的消化道中产生强烈的促动力作用，这与其高效且选择性的体外 5-HT4 受体激动剂特性相符。 Velusetrag 也称为 TD-5108。它曾被开发用于治疗胃肠动力障碍。针对慢性便秘、胃轻瘫和阿尔茨海默病进行的临床试验已终止。 |
| 分子式 |
C25H36N4O5S
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|---|---|
| 分子量 |
504.646
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| 精确质量 |
504.241
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| CAS号 |
866933-46-2
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| 相关CAS号 |
Velusetrag hydrochloride;866933-51-9
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| PubChem CID |
11842633
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.34g/cm3
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| LogP |
3.153
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| tPSA |
123.82
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
932
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
CC(C)N1C2=CC=CC=C2C=C(C1=O)C(=O)NC3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C[C@H](CN(C)S(=O)(=O)C)O
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| InChi Key |
HXLOHDZQBKCUCR-FNNAPWSISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H36N4O5S/c1-16(2)29-23-8-6-5-7-17(23)11-22(25(29)32)24(31)26-18-12-19-9-10-20(13-18)28(19)15-21(30)14-27(3)35(4,33)34/h5-8,11,16,18-21,30H,9-10,12-15H2,1-4H3,(H,26,31)/t18?,19?,20?,21-/m0/s1
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| 化学名 |
N-(8-((R)-2-hydroxy-3-(N-methylmethylsulfonamido)propyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
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| 别名 |
TD-5108 TD 5108 TD5108 Velusetrag
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~198.16 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5.75 mg/mL (11.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 57.5 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5.48 mg/mL (10.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 54.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9816 mL | 9.9079 mL | 19.8157 mL | |
| 5 mM | 0.3963 mL | 1.9816 mL | 3.9631 mL | |
| 10 mM | 0.1982 mL | 0.9908 mL | 1.9816 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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