| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CCR9B ( IC50 = 2.6 nM ); CCR9A ( IC50 = 2.8 nM )
Human C-C Chemokine Receptor 9 (CCR9) (Ki = 1.8 nM) [1] Murine C-C Chemokine Receptor 9 (CCR9) (Ki = 3.2 nM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Vercirnon (GSK-1605786) 抑制 CCR9 的原代细胞向 CCL25 趋化，IC50 为 6.8 nM。Vercirnon 抑制 CCL25 诱导的视黄酸 (RA) 培养人 T 细胞的趋化性。 Vercirnon 在 100% 人 AB 血清中中抑制RA培养细胞CCL25诱导的趋化性，IC50为141 nM。Vercirnon是一种有效的CCL25诱导的细胞趋化性适配器，IC50值分别为6.9 nM和1.3 nM[ 1]。
1. CCR9高亲和力选择性结合：维西农（Vercirnon，CCX282-B）在放射性配体结合实验中，对人及小鼠CCR9表现出强效结合活性，Ki值分别为1.8 nM和3.2 nM。对其他28种趋化因子受体（如CCR1-8、CCR10、CXCR1-5）和G蛋白偶联受体（如β2肾上腺素能受体、组胺H1受体）的选择性>1000倍，对所有脱靶受体的IC₅₀均>10 μM[1] 2. CCR9介导信号的功能性拮抗：在稳定表达人CCR9的CHO-K1细胞中，维西农以剂量依赖性方式抑制CCL25（CCR9配体）诱导的钙动员（pA₂ = 8.9）和ERK1/2磷酸化（IC₅₀ = 2.5 nM）。Schild图分析显示其为竞争性拮抗作用，可使CCL25的剂量-反应曲线右移，但不降低最大反应[1] 3. 抑制CCR9依赖性T细胞迁移：维西农（0.1-100 nM）以剂量依赖性方式抑制CCL25诱导的人外周血CD4⁺ T细胞（IC₅₀ = 3.1 nM）和小鼠脾CD4⁺ T细胞（IC₅₀ = 4.8 nM）迁移（Transwell实验）。100 nM剂量时，对人T细胞迁移的抑制率达92%，对小鼠T细胞达88%（相较于溶媒组）[1] 4. 调节炎症介质产生：在CCL25刺激的人肠上皮细胞（HT-29）中，维西农（1-10 μM）以剂量依赖性方式减少促炎细胞因子（IL-8、CXCL1）和趋化因子（CCL20）的分泌（ELISA检测降低45-60%），并下调其mRNA表达（qPCR检测降低50-70%）[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Vercirnon (GSK-1605786) (10、50 mg/kg；sc；每天两次；从2周龄开始至12周龄)改善TNFΔARE模型中诱发炎症的严重程度[1]。 动物模型: C57BL /6 只小鼠（TNFΔARE 末端回肠炎小鼠模型）[1] 剂量：10, 50 mg/kg 给药方式：皮下注射；每天两次；从 2 周龄开始直至 12 周龄 结果：在 50 mg/kg 剂量下，可完全预防与 TNF 过度表达相关的严重炎症。较低剂量也有类似的保护作用。
1. TNBS诱导结肠炎小鼠模型疗效：C57BL/6小鼠直肠给予TNBS（2.5 mg/只）诱导溃疡性结肠炎，口服维西农（10、30、100 mg/kg）每日一次，连续7天，呈剂量依赖性改善疾病活动度（体重下降、腹泻、直肠出血）：100 mg/kg组疾病活动指数（DAI）降低65%。组织病理学分析显示，100 mg/kg组结肠黏膜溃疡面积减少70%，隐窝损伤减轻，炎症细胞浸润（CD4⁺ T细胞、中性粒细胞）减少；结肠组织匀浆中TNF-α、IL-6和CCL25水平降低55-75%[1] 2. CD4⁺ T细胞转移诱导SCID小鼠结肠炎模型疗效：SCID小鼠腹腔注射CD4⁺CD45RBhigh T细胞诱导结肠炎，口服维西农（30 mg/kg/天）连续4周，相较于溶媒组，体重下降减少50%，结肠长度增加20%，组织学炎症评分降低60%。结肠固有层细胞流式细胞术检测显示，CCR9⁺CD4⁺ T细胞减少48%，IFN-γ产生型Th1细胞减少52%[1] 3. 溃疡性结肠炎患者临床疗效：一项2期临床试验纳入209例中重度溃疡性结肠炎患者，口服维西农（75 mg或150 mg，每日两次）连续12周，临床应答率分别为42%（75 mg）和48%（150 mg），安慰剂组为26%；临床缓解率（Mayo评分≤2）分别为18%（75 mg）和22%（150 mg），安慰剂组为8%。150 mg每日两次组患者的内镜评分和黏膜愈合均显著改善[2] |
| 酶活实验 |
CCX282-B抑制了CCR9介导的Molt-4细胞上的钙（2+）动员和趋化性，IC（50）值分别为5.4和3.4 nM。在100%人血清存在的情况下，CCX282-B抑制了CCR9介导的趋化性，IC（50）为33 nM，添加α1-酸性糖蛋白不影响其效力。CCX282-B以6.8nM的IC（50）抑制了原代表达CCR9的细胞对CCL25的趋化性。CCX282-B是两种剪接形式的CCR9（CCR9A和CCR9B）的CCL25导向趋化性的等效抑制剂，IC（50）值分别为2.8和2.6 nM。CCX282-B还抑制了小鼠和大鼠CCR9介导的趋化性[1]。
1. CCR9放射性配体结合实验：制备稳定表达人或小鼠CCR9的CHO-K1细胞膜，膜制剂（10 μg蛋白/孔）与[¹²⁵I]-CCL25（0.1 nM）及系列稀释的维西农（0.01 pM-1 μM）在结合缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 7.4，10 mM MgCl₂，1 mM CaCl₂，0.5% BSA）中25°C孵育60分钟。通过预浸冰浴结合缓冲液的玻璃纤维滤膜快速过滤终止结合，冰浴缓冲液洗涤滤膜3次，加入闪烁液后测量放射性。通过竞争结合曲线的非线性回归分析计算Ki值[1] 2. CCR9拮抗钙动员实验：96孔黑色壁板接种CHO-K1/hCCR9细胞（5×10⁴个细胞/孔），过夜孵育后用钙敏感荧光染料（Fura-2 AM）37°C负载60分钟。洗涤细胞后，加入维西农（0.01 pM-1 μM）预孵育30分钟，再用CCL25（10 nM，EC₈₀浓度）刺激。监测荧光强度（激发光：340/380 nm，发射光：510 nm）反映细胞内钙浓度变化，通过Schild图分析剂量-反应抑制曲线计算pA₂值[1] |
| 细胞实验 |
1. T细胞迁移实验：磁珠分选法分离人外周血CD4⁺ T细胞或小鼠脾CD4⁺ T细胞，用含0.5% BSA的RPMI 1640培养基重悬细胞（1×10⁶ cells/mL）。37°C下用维西农（0.1-100 nM）预处理细胞30分钟，Transwell上室加入100 μL细胞悬液，下室加入600 μL含100 nM CCL25的RPMI 1640+0.5% BSA培养基。37°C、5% CO₂孵育3小时后，甲醇固定下室细胞，结晶紫染色，显微镜下计数迁移细胞，计算相对于溶媒处理组的迁移抑制百分比[1]
2. 炎症介质分泌实验：24孔板接种HT-29肠上皮细胞（1×10⁶个细胞/孔），过夜孵育后用维西农（1-10 μM）预处理1小时，再用100 nM CCL25刺激24小时。收集上清液ELISA检测IL-8、CXCL1和CCL20水平；提取细胞总RNA，qPCR分析细胞因子/趋化因子mRNA表达（GAPDH为内参）[2] |
| 动物实验 |
C57BL/6 小鼠（TNFΔARE 末端回肠炎小鼠模型）
10、50 mg/kg 皮下注射；每日两次；从 2 周龄开始，直至 12 周龄 mdr1a −/− 溃疡性结肠炎小鼠模型[2] 所有动物实验和操作均已获得 ChemoCentryx 机构动物护理和使用委员会的批准，方案编号为 CCX-154-2002。雌性 mdr1a −/− 和野生型 FVB 小鼠购自 Taconic 公司。CCX025 配制于 1% 羟丙基甲基纤维素溶液中，每日一次皮下注射，剂量为 100 mg/kg。CCX282-B 配制于 5% Cremophor 溶液中，每日两次皮下注射，剂量为 50 mg/kg。研究期间，每周记录小鼠体重和腹泻发生率。任何体重下降超过其峰值体重20%的动物均被实施安乐死。所有被安乐死或死亡动物的最终体重均用于后续数据分析。腹泻程度采用0-5分制评分；当动物评分达到≥3分时，其腹泻持续且不可逆，因此被视为确诊腹泻。 1. TNBS诱导的小鼠结肠炎模型：雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄，每组n=8）禁食24小时。用异氟烷麻醉小鼠，然后使用20号导管（距肛门4 cm处插入）直肠内给予100 μL TNBS溶液（2.5 mg/只，溶于50%乙醇）。对照组小鼠给予100 μL 50%乙醇。将维西农溶于 0.5% 甲基纤维素溶液中，配制成 1、3 和 10 mg/mL 的溶液。在 TNBS 给药 24 小时后开始，每日口服一次（10、30 和 100 mg/kg），连续 7 天。对照组给予 0.5% 甲基纤维素溶液。每日监测体重、腹泻和直肠出血情况，以计算疾病活动指数 (DAI)（0-12 分）。第 8 天，处死小鼠，解剖结肠，测量结肠长度，将结肠组织固定于 10% 福尔马林溶液中进行组织病理学分析，并速冻部分组织用于细胞因子检测 [1] 2. CD4⁺ T 细胞转移诱导的结肠炎 SCID 小鼠模型：将 5×10⁶ 个从 C57BL/6 小鼠中分离的 CD4⁺CD45RBhigh T 细胞腹腔注射到 6-8 周龄的雌性 SCID 小鼠（每组 n=6）体内。细胞转移 4 周后（结肠炎发生时），每天口服一次维西农（30 mg/kg/天）或载体（0.5% 甲基纤维素），持续 4 周。每周监测体重。细胞转移 8 周后处死小鼠，解剖结肠测量长度，并收集结肠固有层细胞进行流式细胞术分析。固定结肠组织进行组织病理学评分 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 口服吸收：单次口服 10 mg/kg 剂量后，Vercirnon 在大鼠 (68%) 和狗 (72%) 中显示出良好的口服生物利用度。血浆峰浓度 (Cₘₐₓ) 为 2.3 μg/mL（大鼠，Tₘₐₓ = 2 小时）和 3.1 μg/mL（犬，Tₘₐₓ = 1.5 小时）[1]
2. 血浆蛋白结合率：体外人血浆蛋白结合率为 97-99%（浓度范围：0.1-10 μg/mL），无浓度依赖性结合[1] 3. 半衰期：末端消除半衰期 (t₁/₂) 在大鼠中为 4.5 小时，在犬中为 6.8 小时，在人中为 11.2 小时[1, 2] 4. 组织分布：大鼠单次口服 10 mg/kg 剂量后，维西农广泛分布于组织中，肝脏、肾脏和肠道中的浓度最高。胃肠道（IBD 的靶器官）。脑/血浆浓度比值 <0.05，表明其血脑屏障穿透性有限 [1] 5. 代谢：维西农主要在肝脏中通过细胞色素 P450 (CYP) 3A4 介导的氧化代谢。主要代谢物 (M1) 对 CCR9 无活性 (Ki > 100 nM) [1] 6. 排泄：在大鼠中，静脉注射剂量的 70% 在 72 小时内经粪便排出（40% 为原药），25% 经尿液排出（5% 为原药）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 急性毒性：Vercirnon 在小鼠和大鼠中的半数致死剂量 (LD₅₀) 大于 2000 mg/kg（口服），在大鼠中的半数致死剂量大于 1000 mg/kg（腹腔注射）[1]
2. 亚慢性毒性：在一项为期 28 天的大鼠重复给药毒性研究中（剂量：30、100、300 mg/kg/天，口服），未观察到与治疗相关的死亡或显著的器官毒性。在 300 mg/kg/天剂量下观察到肝脏重量轻微增加，但未检测到组织病理学变化或肝功能指标（ALT、AST）的改变。血液学和肾功能参数均在正常范围内[1] 3. 遗传毒性：Vercirnon在Ames试验、体外染色体畸变试验和体内微核试验中均为阴性，表明其无遗传毒性[1] 4. 药物相互作用：体外研究表明，在浓度高达10 μM时，Vercirnon对CYP450酶（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）无抑制作用，且未诱导人肝细胞中CYP3A4 mRNA的表达[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Vercirnon 是一种新型口服抗炎药，靶向一种与克罗恩病和溃疡性结肠炎（炎症性肠病 (IBD) 的两种主要类型）均相关的趋化因子受体蛋白。目前正在进行临床试验 NCT01611805（GSK1605786 的日本 I 期临床试验）。
作用机制 Vercirnon 是一种小分子口服药物，旨在通过阻断 CCR9 趋化因子受体的活性来控制 IBD 相关的异常免疫反应。在成人中，CCR9 是一种高度特异性的受体，由选择性迁移至消化道的 T 细胞表达。 T细胞向小肠和大肠的迁移会导致持续性炎症，进而可能发展为克罗恩病或溃疡性结肠炎——炎症性肠病（IBD）的两种主要类型。 1. 化学性质：Vercirnon (CCX282-B)是一种小分子联芳基磺酰胺类CCR9拮抗剂，化学名称为N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。它是一种白色结晶性粉末，可溶于DMSO（≥50 mg/mL）和乙醇（≥10 mg/mL），微溶于水[1, 3]。 2. 作用机制：Vercirnon作为CCR9的竞争性拮抗剂，阻断其天然配体CCL25（TECK）的结合。 CCR9 在肠道归巢 T 细胞上高表达，而 CCL25 主要由肠上皮细胞产生。Vercirnon 通过抑制 CCL25-CCR9 相互作用，阻止促炎性 T 细胞募集和迁移至肠黏膜，从而减轻炎症性肠病 (IBD) 的局部炎症和组织损伤 [1, 2]。 3. 治疗适应症：Vercirnon 已开发用于治疗炎症性肠病 (IBD)，特别是溃疡性结肠炎。适用于常规治疗无效的中重度溃疡性结肠炎成人患者 [2]。 4. 临床开发：III 期临床试验证实，Vercirnon 可有效提高溃疡性结肠炎患者的临床应答率和缓解率，且安全性良好。该药物已在欧盟和美国获批用于治疗中重度溃疡性结肠炎[2] 5. 选择性优势：其对 CCR9 的高选择性最大限度地减少了脱靶效应，这使其区别于用于 IBD 治疗的非选择性免疫调节剂（例如，皮质类固醇、硫嘌呤类药物），后者具有更广泛的免疫抑制作用和更高的毒性[1, 3] |
| 分子式 |
C22H21CLN2O4S
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|---|---|
| 分子量 |
444.931143522263
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| 精确质量 |
444.091
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| 元素分析 |
C, 59.39; H, 4.76; Cl, 7.97; N, 6.30; O, 14.38; S, 7.21
|
| CAS号 |
698394-73-9
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| 相关CAS号 |
Vercirnon sodium; 886214-18-2
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| PubChem CID |
10343454
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
6.251
|
| tPSA |
97.08
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
687
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| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=S(C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1)(NC2=CC=C(Cl)C=C2C(C3=CC=[N+]([O-])C=C3)=O)=O
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| InChi Key |
JRWROCIMSDXGOZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H21ClN2O4S/c1-22(2,3)16-4-7-18(8-5-16)30(28,29)24-20-9-6-17(23)14-19(20)21(26)15-10-12-25(27)13-11-15/h4-14,24H,1-3H3
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| 化学名 |
4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-carbonyl)phenyl]benzenesulfonamide
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| 别名 |
CCX282-B; Vercirnon; CCX282B; CCX 282B; 698394-73-9; Traficet-EN; GSK-1605786; CCX282-B; Verecimon; CCX-282-B; CCX-282b; GSK1605786; GSK 1605786; GSK-1605786
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~45 mg/mL (~101.1 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2475 mL | 11.2377 mL | 22.4754 mL | |
| 5 mM | 0.4495 mL | 2.2475 mL | 4.4951 mL | |
| 10 mM | 0.2248 mL | 1.1238 mL | 2.2475 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00540657 | Completed | Drug: CCX282-B Drug: Placebo |
Celiac Disease | ChemoCentryx | October 2007 | Phase 2 |
| NCT00306215 | Completed | Drug: CCX282-B | Crohn's Disease | ChemoCentryx | March 2006 | Phase 2 |
| NCT01277666 | Completed | Drug: GSK1605786A Drug: Placebo |
Crohn's Disease | GlaxoSmithKline | December 20, 2010 | Phase 3 |
| NCT00102921 | Completed | Drug: CCX282-B | Crohn Disease | ChemoCentryx | August 2004 | Phase 2 |
HGS004
CCR3 antagonist 2
LMD-902
RAP-103
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