Vinflunine (F12158) 中文名称: 长春氟宁

别名: Vinflunine; Vinflunine tartrate; vinflunine ditartrate; F 12158, F-12158, F12158, BMS 710485, BMS710485, BMS-710485 长春氟宁; 酒石酸长春氟宁; 长春氟宁(治疗膀胱癌)

目录号: V3768 纯度: ≥98%

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长春氟宁（F 12158，BMS 710485）是长春花生物碱长春瑞滨的新型半合成类似物，在结构上是双氟化的。

Vinflunine (F12158) CAS号: 162652-95-1
产品类别: Others 5

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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生物活性&实验参考方法
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产品描述

长春氟宁（F 12158，BMS 710485）是长春花生物碱长春瑞滨的新型半合成类似物，在结构上是双氟化的。作为有丝分裂或微管蛋白抑制剂，它具有抗癌、抗血管生成、血管破坏和抗转移特性。长春氟宁对动态不稳定性的主要影响是微管生长速率减慢、生长持续时间增加和缩短持续时间减少。通过 [3H]GTP 掺入富含 MAP 的微管来检查长春氟宁对重磨率的影响，IC50 为 0.42 μM。

生物活性&实验参考方法

体外研究 (In Vitro)

体外活性：长春氟宁对动态不稳定性的主要影响是微管生长速率减慢、生长持续时间增加和缩短持续时间减少。通过 [3H]GTP 掺入富含 MAP 的微管来检查长春氟宁对重磨率的影响，IC50 为 0.42 μM。长春氟宁诱导有丝分裂积累，IC50 为 18.8 nM，使着丝粒动态性降低 44%，并使着丝粒处于暂停状态的时间增加 63%。 Vinflunine ditartrate 在 L1210 细胞中表现出微管抑制作用（纯化的微管蛋白和 MTP）和细胞毒性，IC50 分别为（0.49 μM 和 3.5 μM）和 97 nM。 Vinflunine 通过有丝分裂后 G1 停滞和线粒体途径以浓度依赖性方式诱导神经母细胞瘤 SK-N-SH 细胞凋亡，IC50 为 50 nM。长春氟宁治疗会引起内皮细胞形状的快速变化：细胞收缩并呈现圆形形态。纤连蛋白的平均 IC50 值为 9.9 × 10-5 M × 10-5 M，IV 型胶原的平均 IC50 值为 5.0× 10-5 M × 10-5 M。内皮细胞短暂暴露于 10-8-4 M 长春氟宁 4 小时，会抑制内皮细胞对 NIH3T3 细胞衍生的血管生成因子的运动反应。抑制作用呈剂量依赖性，平均 IC50 值为 7.1 × 10-7 × 10-7 M。激酶测定：纯化的微管蛋白 (17 μM) 在存在或存在一系列 vnflunine 浓度的情况下聚合成微管（35 分钟； 37 °C) 在 75 mM PIPES、1.8 mM MgCl2、1.0 mM EGTA 和 1.5 mM GTP (pH 6.8) 中，使用海胆 (Strongylocentrotus purpuratus) 轴丝作为组装启动的种子。孵育后，通过离心（150,000 × g；1 小时；35 °C）将聚合微管与未聚合微管蛋白分离。吸出上清液，通过在冰上孵育（2小时）将沉淀的微管在组装缓冲液中解聚，并测定蛋白质含量。细胞测定：使用标准生长抑制测定来确定长春氟宁对L1210细胞增殖的影响。将 24 孔板中指数生长的 L1210 细胞（1.5 × 105 细胞/孔）暴露于一系列浓度的测试化合物中 48 小时，然后使用基于数据点之间的线性插值的电子粒子计数器确定细胞数量。

体内研究 (In Vivo)

与媒介物处理的动物相比，在基质胶植入之前和之后两天用长春氟宁对小鼠进行静脉内处理，导致bFGF诱导的血管生成反应的剂量依赖性抑制。在1.25、2.5和5 mg/kg时对血红蛋白含量的抑制作用显着，在0.63 mg/kg时无影响（P > 0.05）。 ID50值(抑制50％bFGF诱导的新血管形成的剂量)计算为1mg/kg。低剂量的 Vinflunine 可减少人 LS174T 结肠癌细胞实验性肝转移的数量。尽管在最大耐受剂量 (MTD) 20 mg/kg 时达到最大总体抑制作用，但在 0.16 mg/kg 的极低剂量下，已经观察到肝转移灶总体略有减少。

动物实验

Dissolved in in a saline solution (0.9% NaCl); 20 mg/kg; i.v. injection

LS174T tumor cells are injected into the spleen of BALB/C nude mice.

药代性质 (ADME/PK)

Absorption, Distribution and Excretion
Vinflunine displays a linear pharmacokinetic profile in the range of administered doses (from 30 mg/m^2 to 400 mg/m^2) in cancer patients.
Fecal excretion accounts for 2/3 of the total elimination of vinflunine and its metabolites and the remaining 1/3 of their elimination indicates urinary excretion.
The terminal volume of distribution is large, 2422 ± 676 L (about 35 l/kg), suggesting extensive distribution into tissues. The ratio between plasma and whole blood concentrations of 0.80 ± 0.12.
The total blood clearance was 40 L/h according to a population pharmacokinetic analysis in 372 patients. The inter- and intra-individual variability was low, with the coefficient of variation approximately 25% and 8%, respectively.

Metabolism / Metabolites
The metabolites of influnine are mostly cytochrome P450 3A4, but 4-O-deacetylvinflunine (DVFL) may be slowly formed by multiple esterases. DVFL is the main metabolite and is the only metabolite that retains pharmacological activity.

Biological Half-Life
The mean terminal half-life is approximately 40 h. The half life of the main metabolite, DVFL, is approximately 120 hours.

毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)

Protein Binding
Vinflunine is 67.2 ± 1.1% bound to human plasma proteins. It mainly binds to high density lipoproteins and serum albumin, and is non-saturable on the range of vinflunine concentrations observed in patients.. Binding to alpha-1 acid glycoprotein and to platelets is negligible (< 5%).

参考文献

:Cancer Res.2000;60(18):5045-51;Biochemistry.2000;39(39):12053-62;Eur J Cancer.2006;42(16):2821-32.

其他信息

Pharmacodynamics
The antitumour effects of vinflunine are dependent on concentration and exposure duration of the drug. Vinflunine mediates an anti-mitotic action by inhibiting the microtubule assembly at micromolar concentrations and reducing the rate and extent of microtubule growing events. _In vivo_, vinflunine displays a significant antitumor activity against a broad spectrum of human xenografts in mice both in terms of survival prolongation and tumour growth inhibition. Compared with other vinca alkaloids, vinflunine is a less-potent inductor of drug resistance _in vitro_.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C45H54F2N4O8

分子量

816.93

精确质量

816.391

CAS号

162652-95-1

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

A Study to Evaluate Enfortumab Vedotin Versus (vs) Chemotherapy in Subjects With Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (EV-301)
CTID: NCT03474107
Phase: Phase 3 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-11-20

A Study of Erdafitinib Compared With Vinflunine or Docetaxel or Pembrolizumab in Participants With Advanced Urothelial Cancer and Selected Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) Gene Aberrations
CTID: NCT03390504
Phase: Phase 3 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-10-26

Study of Sacituzumab Govitecan Versus Physician's Choice of Treatment in Participants With Urothelial Cancer That Cannot Be Removed or Has Spread
CTID: NCT04527991
Phase: Phase 3 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-09-20

Vinflunine in Hormone Refractory Prostate Cancer (HRPC)
CTID: NCT00545766
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2021-12-16

A Study of Pembrolizumab (MK-3475) Versus Paclitaxel, Docetaxel, or Vinflunine for Participants With Advanced Urothelial Cancer (MK-3475-045/KEYNOTE-045)
CTID: NCT02256436
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2021-09-20

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A Phase II Trial of Vinflunine Chemotherapy in Locally-advanced and Metastatic Carcinoma of the Penis (VinCaP)
CTID: NCT02057913
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2020-07-23

A Trial With Vinflunine in Patients With Metastatic Bladder Cancer and Impaired Renal Function
CTID: NCT02665039
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2019-10-08

Trial of Vinflunine Versus Alkylating Agent in Metastatic Breast Cancer
CTID: NCT01091168
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2019-09-16

A Study of Vinflunine Plus Gemcitabine Versus Paclitaxel Plus Gemcitabine in Patients With Advanced Breast Cancer
CTID: NCT02054338
Phase: Phase 3 Status: Terminated
Date: 2019-08-28

A Study of Atezolizumab Compared With Chemotherapy in Participants With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Bladder Cancer [IMvigor211]
CTID: NCT02302807
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2019-08-01

Phase III Study of Vinflunine Plus Capecitabine Versus Capecitabine Alone in Patients With Advanced Breast Cancer
CTID: NCT01953003
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2019-05-02

Phase I Study With Sorafenib in Addition to Vinflunine in Metastatic Transitional Cell Carcinoma of the Urothelial Tract
CTID: NCT01844947
Phase: Phase 1 Status: Completed
Date: 2019-04-26

Clinical Trial With Vinflunine as Maintenance Therapy in Metastatic Urothelial Cancer
CTID: NCT01529411
Phase: Phase 2 Status: C
A PHASE III, OPEN-LABEL, MULTICENTER,
CTID: null
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2015-01-19

A Phase III Randomized Clinical Trial of Pembrolizumab (MK-3475) versus Paclitaxel, Docetaxel or Vinflunine in Subjects with Recurrent or Progressive Metastatic Urothelial Cancer
CTID: null
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2014-09-01

Phase III study of IV vinflunine in combination with methotrexate versus methotrexate alone in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck previously treated with platinum-based chemotherapy (study L00070 IN 309 F0)
CTID: null
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2014-07-25

A multicenter, randomized phase II trial of vinflunine/gemcitabine versus carboplatin /gemcitabine as first line treatment in patients with metastatic urothelial carcinoma unfit for cisplatin based chemotherapy due to impaired renal function.
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2013-09-10

A Phase II Trial of Vinflunine chemotherapy in locally advanced and metastatic carcinoma of the penis
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2013-07-12

A randomised Phase II/III study of cabazitaxel versus vinflunine in metastatic or locally advanced transitional cell carcinoma of the urothelium
CTID: null
Phase: Phase 2, Phase 3 Status: Completed
Date: 2012-10-17

Phase II study assessing the maintenance treatment with vinflunine after first-line therapy with gemcitabine and cisplatin in patients with advanced or metastatic transitional cell carcinoma of the urothelial tract.
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2011-08-29

Estudio en fase II aleatorizado de vinflunina en monoterapia como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer avanzado o metastásico de células de transición del urotelio que obtengan beneficio clínico de la primera línea con la combinación cisplatino más gemcitabina.
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2011-07-27

Randomized phase II study assessing the combination of Vinflunine with Gemcitabine and Vinflunine with Carboplatin in patients ineligible to cisplatin with advanced or metastatic transitional cell carcinoma of the urothelium
CTID: null
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2010-11-22

A phase III trial of vinflunine + capecitabine versus capecitabine alone in patients with advanced breast cancer previously treated with or resistant to an anthracycline and who are taxane resistant
CTID: null
Phase: Phase 3 Status: Completed, Prematurely Ended
Date: 2009-03-18

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.2241 mL	6.1205 mL	12.2410 mL
	5 mM	0.2448 mL	1.2241 mL	2.4482 mL
	10 mM	0.1224 mL	0.6120 mL	1.2241 mL