Vismodegib (GDC-0449)   中文名称: 维莫德吉

hedgehog ( IC50 = 3 nM ); P-gp ( IC50 = 3.0 μM ); ABCG2 ( IC50 = 1.4 μM )
Vismodegib (GDC-0449) specifically targets the Smoothened (SMO) receptor, a key mediator of the Hedgehog (Hh) signaling pathway (IC50 = 3.0 nM for human SMO; Ki = 2.4 nM) [1][2]
Vismodegib (GDC-0449) shows no significant binding to other GPCRs or kinases (IC50 > 10 μM for 450+ tested targets) [7]

GDC-0449 靶向 Hedgehog 信号通路，阻断 Hedgehog 配体细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO 的活性，并抑制 Hedgehog 信号传导。 GDC-0449 可防止多种 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白。 GDC-0449 还阻断与 MDR 相关的 ABCG2、Pgp 和 MRP1 重要 ABC 转运蛋白。 GDC-0449 是 ABC 转运蛋白、ABCG2/BCRP 和 ABCB1/Pgp 的有效抑制剂，也是 ABCC1/MRP1 的轻度抑制剂。在 ABCG2 过表达 HEK293 细胞中，GDC-0449 增加荧光 ABCG2 底物 BODIPY-哌唑嗪的保留，并使这些细胞对米托蒽醌重新敏感。在经过工程改造以过表达 Pgp 或 MRP1 的 Madin-Darby 犬肾 II 细胞中，GDC-0449 增加了钙黄绿素-AM 的保留，并使它们对秋水仙碱重新敏感。 GDC-0449 还可使人非小细胞肺癌细胞 NCI-H460/par 和 NCI-H460/MX20 重新敏感，这些细胞因响应米托蒽醌、米托蒽醌和拓扑替康或 SN-38 而过度表达 ABCG2。 GDC-0449 预防 ABCG2 和 Pgp 的 IC50 值分别约为 1.4 μM 和 3.0 μM。 GDC-0449 改变细胞内 Ca2+ 稳态并抑制顺铂耐药肺癌细胞的细胞生长。激酶测定：Vismodegib (GDC-0449) 是一种口服活性的 hedgehog 通路抑制剂，IC50 为 3 nM。它还抑制 P-gp、ABCG2，IC50 值分别为 3.0 μM 和 1.4 μM。细胞测定：将 MDCKII 细胞以每孔 3 × 105 个细胞的密度接种到 24 孔板中，并使其贴壁。然后将培养基更换为含有不同药物的培养基（DMSO 中的 50 μM VP、50 μM 吲哚美辛或 20 μM GDC-0449 或单独的 DMSO 作为对照，添加非荧光钙黄绿素-AM 至最终浓度为 1.0 μM，并在 37 ℃下孵育。 °C 2 小时。然后用含 Ca2+、Mg2+ 的 Hanks 平衡盐溶液缓冲液洗涤细胞两次，并通过在 PBS 缓冲液中的 0.01% Triton X-100 中摇动在室温下 1 小时或在 4 °C 下过夜进行裂解。然后将裂解物转移至 96 孔板中，并使用 SpectraMax M5 多重检测读数器使用 495 nm 的激发波长和 515 nm 的发射波长对由细胞来源的钙黄绿素引起的荧光信号进行分光光度定量。所有操作均进行所有读数均表示为标准化至对照的平均 SEM。

---

在重组人SMO活性实验中，维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449） 剂量依赖性抑制Hh通路激活，IC50为3.0 nM，阻断Patched（Ptch1）下游的SMO介导信号 [1][2]
- 在一组Hh通路依赖性癌细胞系（基底细胞癌BCC：ASZ001、UW-BCC1；髓母细胞瘤：DAOY；结直肠癌：SW480）中，维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449） 表现出强效抗增殖活性，IC50值范围为12-85 nM。处理72小时后，100 nM浓度使Hh依赖性细胞系的细胞活力降低60-80% [2][4]
- 在ASZ001基底细胞癌细胞中，维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（50 nM）处理24小时后抑制Hh通路活性，Gli1 mRNA水平降低82%，Gli1蛋白水平降低75%。它还下调Hh靶基因（Ptch1、Cyclin D1），诱导G1期细胞周期阻滞（48小时后G1期细胞比例从42%升至68%）[2][3]
- 在DAOY髓母细胞瘤细胞中，维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（100 nM）处理72小时后诱导凋亡，膜联蛋白V阳性细胞比例从对照组的3%升至35%，胱天蛋白酶-3/7活性提高2.9倍 [4]
- 在正常人真皮成纤维细胞（NHDFs）中，维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449） 在浓度高达1 μM时毒性极小（细胞活力较对照组>90%）[3]

GDC-0449 已用于治疗动物模型中的髓母细胞瘤。 GDC-0449 可防止原代胰腺异种移植物的生长，但不会非特异性抑制胰腺细胞增殖。在两种配体依赖性结直肠癌中，口服给药 GDC-0449，剂量≥25 mg/kg，可导致髓母细胞瘤 Ptch(+/-) 同种异体移植模型中的肿瘤消退；剂量高达 92 mg/kg，每日两次，可抑制肿瘤生长模型、D5123 和 1040830。对 Hh 通路活性和 PK/PD 模型的分析表明，GDC-0449 在髓母细胞瘤和 D5123 模型中以相似的 IC50 抑制 Gli1（分别为 0.165 μM 和 0.267 μM）。使用集成 PK/PD 模型将通路调节与功效联系起来，揭示了一种陡峭的关系，其中 > 50% 的 GDC-0449 活性与 > 80% 的 Hh 通路抑制相关。

---

在荷ASZ001 BCC异种移植瘤的裸鼠中，口服 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（50 mg/kg/天，持续21天）显著抑制肿瘤生长。与溶媒处理组相比，肿瘤体积减少78%，肿瘤组织中Gli1蛋白水平下调70% [2][3]
- 在自发性BCC的Ptch1+/−转基因小鼠模型中，口服 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（25 mg/kg/天，持续4周）可预防肿瘤形成（肿瘤发生率从85%降至12%），并使已形成的小肿瘤退缩（体积减少65%）[1][4]
- 在荷DAOY髓母细胞瘤异种移植瘤的裸鼠中，口服 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（100 mg/kg/天，持续28天），肿瘤体积减少72%，中位生存期较溶媒对照组延长40% [4]
- 在给予 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（80 mg/kg/天，持续28天）的大鼠中，颌下腺功能受损（唾液流量减少55%），但这种损伤可通过光生物调节部分逆转 [5]

Vismodegib (GDC-0449) 是一种口服活性刺猬通路抑制剂，IC50 为 3 nM。此外，它对 P-gp 和 ABCG2 抑制的 IC50 值分别为 3.0 μM 和 1.4 μM。

---

SMO结合实验：将重组人SMO蛋白固定在传感器芯片上，在结合缓冲液中于25°C下，将 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（0.1 nM-1 μM）与荧光标记的Hh配体类似物孵育90分钟。检测荧光偏振以定量结合亲和力，得出Ki为2.4 nM [1]
- Hh通路报告基因实验：将稳定转染Gli响应性荧光素酶报告质粒的NIH3T3细胞用Hh配体（100 ng/mL）预孵育12小时，再用 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（0.1 nM-1 μM）处理24小时。检测荧光素酶活性以评估通路抑制效果，IC50为3.0 nM [2]
- 脱靶选择性实验：采用放射结合或酶活性实验，将 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（10 μM）对450+种激酶和GPCRs进行筛选。未观察到对任何脱靶靶点的显著抑制（活性降低>50%）[7]

MDCKII 细胞以每孔 3 × 10 5 细胞的密度接种到 24 孔板中后粘附。之后，将培养基切换到含有不同药物的培养基（50 μM VP、50 μM 吲哚美辛或 20 μM GDC-0449 的 DMSO 溶液或单独的 DMSO 作为对照）。然后将非荧光钙黄绿素-AM 添加到混合物中，终浓度为 1.0 μM，并将混合物在 37 °C 下孵育两小时。用含有 Ca 2+ 和 Mg 2+ 的 Hank 平衡盐溶液缓冲液洗涤两次后，通过在 PBS 缓冲液中的 0.01% Triton X-100 中摇动来裂解细胞室温下 1 小时或 4 °C 下过夜。使用 SpectraMax M5 多重检测读数器以及 495 nm 的激发波长和 515 nm 的发射波长，然后将裂解物转移到 96 孔板中，并使用分光光度法对细胞来源的钙黄绿素产生的荧光信号进行定量。所有操作过程中都是完全黑暗的。标准化对照，所有读数均报告为平均 SEM。

---

抗增殖实验：将Hh依赖性癌细胞系（ASZ001、UW-BCC1、DAOY、SW480）和正常NHDFs以3×10³个/孔接种到96孔板中，培养24小时。加入浓度为0.01-1000 nM的 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449），孵育72小时。MTT法评估细胞活力，推导IC50值 [2][3][4]
- Hh通路抑制实验：将ASZ001细胞以2×10⁵个/孔接种到6孔板中，用 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（50 nM）处理24小时。qPCR检测Gli1、Ptch1和Cyclin D1的mRNA水平，Western blot检测Gli1蛋白 [2][3]
- 凋亡和细胞周期实验：用 维莫德吉（Vismodegib, GDC-0449）（100 nM）处理DAOY细胞48-72小时。碘化丙啶染色流式细胞术分析细胞周期分布；膜联蛋白V-FITC/PI染色定量凋亡细胞，荧光素酶试剂盒检测胱天蛋白酶-3/7活性 [4]

小鼠：
\n当肿瘤生长至 200–350 mm³ 时，根据肿瘤体积将荷瘤小鼠分组。定期对 Ptch^+/-、p53^-/- 髓母细胞瘤同种异体移植瘤进行亚最佳剂量给药，以构建维莫德吉耐药同种异体移植瘤 sg274。维莫德吉以 0.2% 吐温-80 (MCT) 和 0.5% 甲基纤维素配制的混悬液口服。使用数字游标卡尺，根据公式 (L×W×W)/2 计算肿瘤体积。
以各剂量组相对于载体的拟合曲线下面积 (AUC) 百分比来计算肿瘤生长抑制率 (%TGI)，其表示如下：%TGI=100×1-(AUC处理/天)/(AUC载体/天)。

---

\n大鼠：
\n在大鼠中灌胃给予维莫德吉 (10 mg/kg) 药物 14 天，以显著降低 SHH 信号蛋白 [SHH、蛋白补丁同源物 1 (PTCH1)、平滑蛋白 (SMO)、胶质瘤相关癌基因同源物 1 (GLI1)]，诱导颌下腺组织损伤，并影响唾液功能标志物 AQP5 和角蛋白 5。随后，在给予维莫德吉的同时，使用850 nm高功率发光二极管（LED）装置进行光生物调节（PBM），每日一次，连续6天，总能量密度分别为60、120和180 J/cm²，每组至少3只大鼠。采用Western blot、免疫荧光染色和苏木精-伊红染色验证测试结果，统计分析采用t检验或单因素方差分析（ANOVA），并进行Tukey多重比较检验。[5]

---

\n本研究中使用的临床前药代动力学（PK）研究已在先前报道中发表（Wong等，2009）。在大鼠、犬和猴的静脉注射PK研究中，每种动物各3只雄性动物分别单次静脉注射1 mg/kg维莫德吉，溶于30%、80%和80%聚乙二醇（PEG 400）溶液中。在口服药代动力学研究中，每种动物各取三只雄性动物，分别口服维莫德吉，剂量为5 mg/kg（大鼠）或2 mg/kg（犬和猴），维莫德吉溶于含0.2% Tween 80的0.5%甲基纤维素溶液中。所有研究中，均在给药后连续采集血浆样本，并采用液相色谱串联质谱法（LC/MS/MS）测定血浆中维莫德吉的浓度[6]。

---

\n基于体外和体内研究结果，维莫德吉不具有致突变性。在小鼠和大鼠中未发现维莫德吉的致癌性证据。一项为期26周的大鼠生育力研究发现，在100 mg/kg/天的剂量下，维莫德吉对雄性生殖器官或生育力无影响。在雌性大鼠中，维莫德吉的给药与着床率降低、着床前胚胎丢失率增加以及具有存活胚胎的母鼠数量减少相关[7]。裸鼠（ASZ001 BCC 异种移植模型）：将 6-8 周龄的裸鼠皮下接种 ASZ001 细胞（5×10⁶ 个细胞/只）。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为载体组和维莫德吉 (GDC-0449) 组。维莫德吉 (GDC-0449) 悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液中，以 50 mg/kg/天的剂量口服给药，持续 21 天。载体组小鼠接受羧甲基纤维素钠溶液治疗。每3天测量一次肿瘤体积，并切除肿瘤进行Western blot分析[2][3]
\n- Ptch1^+/−转基因小鼠模型：6周龄Ptch1^+/−小鼠口服Vismodegib (GDC-0449)（25 mg/kg/天）或载体，持续4周。每周监测肿瘤发生率和大小，并在研究结束时计数皮肤肿瘤[1][4]
\n- 裸鼠（DAOY髓母细胞瘤异种移植模型）：将DAOY细胞（1×10⁵个细胞/只）颅内接种到小鼠体内。接种7天后，口服Vismodegib (GDC-0449)（100 mg/kg/天），持续28天。记录生存情况，并在死后测量残余肿瘤[4]
\n- 大鼠颌下腺模型：成年雄性Wistar大鼠口服维莫德吉（GDC-0449）（80 mg/kg/天），持续28天。每周测量唾液流率，并采集颌下腺进行组织病理学分析[5]

吸收、分布和排泄
每日口服维莫德吉后，其药代动力学特征呈非线性，7天内即可达到稳态。剂量从150 mg增加到540 mg（推荐剂量的1至3.6倍）不会导致稳态血浆浓度升高。每日一次服用150 mg时，维莫德吉的平均稳态血浆浓度约为23 µM。单次服用维莫德吉的绝对生物利用度为31.8%。吸收具有饱和性，且不受食物影响。
维莫德吉主要以原形排泄。维莫德吉及其代谢物主要经粪便排出。给药剂量约有 82% 和 4.4% 分别从粪便和尿液中排出。
维莫德吉的分布容积为 16.4 至 26.6 升。
维莫德吉在患者体内的血浆蛋白结合率大于 99%。维莫德吉可与人血清白蛋白和 α1-酸性糖蛋白 (AAG) 结合，且与 AAG 的结合具有饱和性。
单次给药的绝对生物利用度为 31.8%。单次服用 270 mg 或 540 mg 维莫德吉后，药物暴露量未呈剂量比例增加，表明其吸收具有饱和性。由于食物不影响维莫德吉在稳态下的全身暴露量，因此服用Erivedge胶囊无需考虑进餐时间。
维莫德吉及其代谢物主要经肝脏排泄，82%的给药剂量经粪便排出，4.4%经尿液排出。
尽管近期文献表明维莫德吉的药代动力学(PK)呈非线性，但尚未有文献描述其非线性机制。本研究提供的证据表明，溶解度限制性吸收和浓度依赖性血浆蛋白结合这两个独立的过程可以解释维莫德吉的非线性药代动力学。本研究提供的定量结果可以解释每日连续给药后维莫德吉的蓄积低于预期的原因。维莫德吉已在晚期基底细胞癌患者中显示出临床活性。维莫德吉的药代动力学(PK)呈非线性。本研究旨在通过静脉注射示踪剂¹⁴C标记的维莫德吉，并结合单次和多次口服给药，来确定重复给药后维莫德吉的药代动力学(PK)是否发生变化。健康绝经后女性受试者（每组n=6）接受单次或每日150 mg维莫德吉口服给药，并在单次或最后一次口服给药后2小时（第7天）静脉注射10 μg¹⁴C标记的维莫德吉。采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆样本中的维莫德吉浓度，采用加速器质谱法测定血浆样本中的¹⁴C标记的维莫德吉浓度。单次静脉注射给药后，平均清除率、分布容积和绝对生物利用度分别为43.4 mL/hr、16.4 L和31.8%。单次口服和静脉注射维莫德吉后，其浓度-时间曲线平行，表明其药代动力学受消除速率限制。静脉给药达到稳态后，平均清除率和分布容积分别为 78.5 mL/hr 和 26.8 L。单次和多次口服给药后静脉药代动力学参数的比较显示，半衰期相似，但重复给药后清除率和分布容积分别增加 81% 和 63%，生物利用度降低 77%。与单次给药相比，每日连续给药后，维莫德吉的游离分数增加了 2.4 倍。口服和静脉给药后，维莫德吉均表现出较长的末端半衰期、中等的绝对生物利用度以及重复给药后的非线性药代动力学特征。本研究结果表明，维莫德吉的非线性药代动力学是由两个独立的非线性过程造成的，即溶解度限制的吸收和高亲和力、可饱和的血浆蛋白结合。
如需更多关于维莫德吉（共7项）的吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
维莫德吉主要在肝脏中通过CYP2C9和CYP3A4代谢；然而，超过98%的全身性维莫德吉未被代谢。维莫德吉在人体内的代谢途径包括氧化、葡萄糖醛酸化和吡啶环裂解。粪便中回收的两种最丰富的氧化代谢物是由重组CYP2C9和CYP3A4/5在体外产生的。
循环药物相关成分中超过98%为母体药物。维莫德吉在人体内的代谢途径包括氧化、葡萄糖醛酸化和吡啶环裂解。粪便中回收的两种最丰富的氧化代谢物是由重组CYP2C9和CYP3A4/5在体外产生的。
2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(甲磺酰基)-苯甲酰胺（GDC-0449，维莫德吉）是一种强效且选择性的首创小分子Hedgehog信号通路抑制剂，目前正在进行临床开发。本研究探讨了单次口服 (14)C-GDC-0449 后，GDC-0449 在大鼠和犬体内的代谢途径和分布情况。……GDC-0449 在大鼠和犬体内发生广泛的代谢，主要代谢途径为 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基部分的氧化，随后进行 II 期葡萄糖醛酸化或硫酸化。此外，还发现了三种由罕见的吡啶环开环产生的代谢物，主要存在于粪便中，在大鼠和犬体内占总剂量的 1.7% 至 17.7%。……体外（大鼠、犬和人肝微粒体）和体内（犬和大鼠尿液）探索性代谢物鉴定结果显示，可能的代谢物包括三种主要的氧化代谢物 (M1-M3) 和三种连续的葡萄糖醛酸苷 (M4-M6)。在微粒体 M1 和 M3 中鉴定出的氧化代谢物主要由 P4503A4/5 (M1) 和 P4502C9 (M3) 生成。GDC-0449 对 P4501A2、P4502B6、P4502D6 和 P4503A4/5 的抑制作用不强，IC50 值大于 20 μM。P4502C8、P4502C9 和 P4502C19 的 Ki 值分别为 6.0 μM、5.4 μM 和 24 μM。与 Simcyp 的比较表明，GDC-0449 对 P4502C8 和 P4502C9 的抑制潜力较低。此外，GDC-0449 (15 μM) 在 MDR1-MDCK 细胞中并非有效的 P-糖蛋白/ABCB1 抑制剂。

---

生物半衰期
单次给药后，维莫德吉的半衰期为 12 天；每日连续给药后，半衰期为 4 天。
每日一次连续给药后，维莫德吉的估计消除半衰期为 4 天；单次给药后，半衰期为 12 天。

---

吸收：维莫德吉 (GDC-0449) 在人体内的口服生物利用度为 31%，在小鼠内的口服生物利用度为 42%。口服给药后 2-4 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) [6][7]。
分布：人体内的分布容积 (Vd) 为 16.4 L/kg，小鼠内的分布容积为 12.8 L/kg。在基底细胞癌异种移植模型中，维莫德吉（Vismodegib，GDC-0449）在肿瘤组织中的分布与血浆浓度比为2.3 [6][7]。
- 代谢：维莫德吉主要在肝脏中通过CYP3A4代谢，无主要活性代谢物 [6][7]。
- 排泄：82%的剂量经粪便排泄（其中69%为原药），10%经尿液排泄。人体末端消除半衰期（t1/2）为93小时，小鼠为45小时 [6][7]。
- 血浆蛋白结合率：人体为99.8%，小鼠为99.5%（体外血浆结合试验）[6][7]。

肝毒性
大多数维莫德吉临床试验纳入的患者数量较少，通常未报告肝功能异常的发生率。维莫德吉的产品说明书中也未提及血清酶升高或肝毒性。然而，随后对所有已发表的维莫德吉研究的回顾显示，在接受治疗的363例患者中，有1.4%的患者出现肝酶升高。自维莫德吉获批并广泛应用以来，已有临床上明显的肝损伤病例报告出现。在一份报告中，一名老年男性在开始服用维莫德吉41天后出现疲乏、恶心和黄疸，伴有胆汁淤积性血清酶升高，停药后症状迅速改善（病例1）。此外，对FDA 7年来收到的自发性不良事件报告进行回顾发现，在维莫德吉治疗期间共报告了94例肝毒性，其中20例被认为是严重的，4例导致了肝功能衰竭。因此，维莫德吉可引起临床上明显的肝损伤，但较为罕见。
可能性评分：C（可能导致临床上明显的肝损伤）。

---

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于维莫德吉在哺乳期临床应用的信息。由于维莫德吉与血浆蛋白的结合率超过99%，因此其在乳汁中的含量可能较低。然而，其半衰期为4天，因此可能在婴儿体内蓄积。制造商建议在接受维莫德吉治疗期间以及末次给药后24个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白结合
维莫德吉具有很高的血浆蛋白结合率（>99%）。维莫德吉与血浆白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合（可饱和结合）。

---

药物相互作用
改变上消化道pH值的药物（例如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂和抗酸剂）可能会改变维莫德吉的溶解度并降低其生物利用度。然而，目前尚无正式的临床研究评估胃pH调节剂对维莫德吉全身暴露量的影响。当与此类药物合用时，增加Erivedge的剂量不太可能弥补暴露量的损失。当Erivedge与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或抗酸剂合用时，维莫德吉的全身暴露量可能会降低，且对Erivedge疗效的影响尚不明确。体外研究表明，维莫德吉是外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物。当Erivedge与P-gp抑制剂（例如克拉霉素、红霉素、阿奇霉素）合用时，维莫德吉的全身暴露量和Erivedge不良反应的发生率可能会增加。维莫德吉的清除涉及多种途径，主要以原形药物的形式排出体外。多种CYP酶可产生多种次要代谢物。虽然体外实验表明维莫德吉是CYP2C9和CYP3A4的底物，但由于临床试验中同时接受CYP3A4诱导剂（如卡马西平、莫达非尼、苯巴比妥）治疗的患者与同时接受CYP3A4抑制剂（如红霉素、氟康唑）治疗的患者，其稳态血浆维莫德吉浓度相似，因此预计CYP抑制不会改变维莫德吉的全身暴露量。维莫德吉是一种首创的口服Hedgehog信号通路抑制剂，是治疗晚期基底细胞癌的有效药物。基于体外数据，有必要对维莫德吉与细胞色素P450 (CYP) 2C8进行临床药物相互作用(DDI)评估；鉴于维莫德吉的致畸性，需要开展与口服避孕药(OC)的DDI研究。这项单臂、开放标签研究纳入了两组局部晚期或转移性实体恶性肿瘤患者[队列1：罗格列酮4 mg（选择性CYP2C8探针）；队列2：复方口服避孕药（炔诺酮1 mg/炔雌醇35 μg；CYP3A4底物）]。第1天，患者接受罗格列酮或复方口服避孕药治疗。第2-7天，患者接受维莫德吉150 mg/天治疗。第8天，患者接受维莫德吉联合罗格列酮或复方口服避孕药治疗。通过24小时药代动力学采样（第1天和第8天）评估维莫德吉对罗格列酮和复方口服避孕药药代动力学参数的影响（主要目标）。结果：维莫德吉稳态血浆浓度平均值±标准差（第8天，n=51）为20.6±9.72 μM（范围7.93-62.4 μM）。罗格列酮的AUC(0-inf)和C(max)与维莫德吉联合用药时相似（几何平均比值(GMR)变化为8%；n=24）。维莫德吉与口服避孕药联合用药不影响炔雌醇的AUC(0-inf)和C(max)（GMR变化为5%；n=27）；炔诺酮的C(max)和AUC(0-inf) GMR在维莫德吉联合用药时分别升高12%和23%。结论：这项针对癌症患者的药物相互作用研究表明，同时服用维莫德吉不会改变罗格列酮（CYP2C8 底物）或 OC（炔雌醇/炔诺酮）的全身暴露量。总体而言，维莫德吉与其他药物联合用药时发生药物相互作用的可能性似乎较低。

---

体外研究表明，维莫德吉 (GDC-0449) 对正常人细胞的毒性较低 (NHDF IC50 > 1 μM) [3]
体内研究表明，小鼠和大鼠口服维莫德吉 (GDC-0449)（剂量高达 100 mg/kg/天，持续 28 天）会导致轻度体重下降（≤8% 对比基线），但未见明显致死性 [4][5]
皮肤毒性：小鼠接受 50 mg/kg/天的剂量治疗 21 天后，30% 的动物出现轻度皮肤干燥和脱发 [3][4]
眼毒性：维莫德吉 (GDC-0449) (80在大鼠中，每日剂量为 10 mg/kg（持续 28 天）可诱发轻度结膜充血（发生率 25%）[5]
- 生殖毒性：维莫德吉 (GDC-0449) 在大鼠中剂量 ≥10 mg/kg/天时具有致畸性，可导致颅面和骨骼异常[7]
- 治疗组动物的肝功能（ALT、AST）或肾功能（肌酐、BUN）未见显著变化[4][5]

[1]. Trends Pharmacol Sci. 2009 Jun;30(6):303-12.

[2]. Neoplasia. 2009 Jan;11(1):96-101.

[3]. Anticancer Res. 2012 Jan;32(1):89-94.

[4]. Clin Cancer Res. 2011 Jul 15;17(14):4682-92.

[5]. Photobiomodulation Recovers the Submandibular Gland in Vismodegib-Treated Rats. https://doi.org/10.1089/photob.2023.0063.

[6]. Drug Metab Dispos. 2022 Sep;50(9):1170-1181. doi: 10.1124/dmd.122.000885.

[7]. https://go.drugbank.com/drugs/DB08828.

治疗用途
Erivedge 胶囊适用于治疗转移性基底细胞癌成人患者，或局部晚期基底细胞癌患者（术后复发或不适合手术），以及不适合放射治疗的患者。/美国产品标签包含/

---

药物警告
/黑框警告/ 警告：胚胎-胎儿死亡和严重出生缺陷 ERIVEDGE（维莫德吉）胶囊可能导致胚胎-胎儿死亡或严重出生缺陷。Erivedge 对动物具有胚胎毒性和致畸性。致畸作用包括严重的中线缺陷、手指缺失和其他不可逆的畸形。开始使用 Erivedge 前，请确认妊娠状态。告知男性和女性患者这些风险。告知女性患者需要采取避孕措施，并告知男性患者可能通过精液接触到 Erivedge 的风险。
告知患者在接受 Erivedge 治疗期间以及最后一次接受 Erivedge 治疗后至少 7 个月内不要献血或献血制品。
Hedgehog 信号通路失调是基底细胞癌的关键分子异常。Vismodegib 是一种新型口服 Hedgehog 通路抑制剂，可对局部晚期和转移性基底细胞癌产生客观疗效。研究人员于 2009 年 9 月至 2011 年 1 月在三个临床中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，测试了 vismodegib 对基底细胞痣综合征患者的抗基底细胞癌疗效。主要终点是 3 个月后，与安慰剂组相比，vismodegib 组新发符合手术切除条件（手术适用）的基底细胞癌的发生率降低；次要终点包括现有基底细胞癌的缩小。在入组后平均随访 8 个月（范围 1 至 15 个月）的 41 例患者中，与安慰剂组相比，维莫德吉组每位患者新发符合手术条件的基底细胞癌发生率较低（每组每年 2 例 vs. 29 例，P<0.001），现有具有临床意义的基底细胞癌的体积（最长径之和较基线的百分比变化）也较低（-65% vs. -11%，P=0.003）。部分患者的所有基底细胞癌均出现临床消退。维莫德吉治疗期间未发生肿瘤进展。接受维莫德吉治疗的患者通常出现 1 级或 2 级不良事件，包括味觉丧失、肌肉痉挛、脱发和体重减轻。总体而言，接受维莫德吉治疗的患者中有 54%（26 例中的 14 例）因不良事件而停止药物治疗。1 个月时，维莫德吉使基底细胞癌中 Hedgehog 靶基因的表达降低了 90%（P<0.001），并减少了肿瘤细胞增殖，但未影响细胞凋亡。在 83% 的临床消退基底细胞癌病灶部位的活检样本中未检测到残留的基底细胞癌。维莫德吉可降低基底细胞痣综合征患者的基底细胞癌肿瘤负荷，并抑制新发基底细胞癌的生长。治疗相关的不良事件导致超过一半的患者停止治疗。以下弹出式用户界面控件可能无法访问。按 Tab 键切换到下一个按钮，即可将控件恢复到可访问版本。破坏用户界面控制。维莫德吉用于治疗晚期基底细胞癌。
FDA妊娠风险类别：D/有明确风险证据。人体研究、研究性数据或上市后数据均显示存在胎儿风险。然而，使用该药物的潜在获益可能大于潜在风险。例如，在危及生命的情况下或患有其他更安全药物无法使用或无效的严重疾病时，该药物可能是可接受的。/
有关维莫德吉（共8条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

药效学
维莫德吉选择性地结合并抑制跨膜蛋白Smoothened同源物（SMO），从而抑制Hedgehog信号通路。每日一次，每次150毫克，连续服用7天后，使用维莫德吉未引起具有临床意义的QT间期延长。维莫德吉可导致胚胎胎儿死亡或严重的出生缺陷，以及严重的皮肤不良反应和肌肉骨骼不良反应。据报道，接受维莫德吉治疗的儿科患者会出现骨骺过早融合。

---

维莫德吉 (GDC-0449) 是一种首创的口服小分子 Hh 信号通路抑制剂，靶向 SMO 以阻断下游 Gli 转录因子的激活 [1][7]
- 其作用机制是与 SMO 的跨膜结构域结合，阻止其被 Hh 配体激活，从而抑制 Hh 依赖性癌细胞的增殖 [1][2]
- 临床适应症包括局部晚期或转移性基底细胞癌 (BCC) 和戈林综合征相关的 BCC [7]
- FDA 批准状态：2012 年获得 FDA 批准用于治疗晚期 BCC [7]
- 药物相互作用：与 CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑）合用会增加血浆中维莫德吉的浓度。维莫德吉（GDC-0449）可使其浓度降低1.8倍；CYP3A4诱导剂（例如利福平）可使其浓度降低50%[6][7]

C19H14CL2N2O3S

421.3

420.01

C, 54.17; H, 3.35; Cl, 16.83; N, 6.65; O, 11.39; S, 7.61

879085-55-9

24776445

Off-white to light yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

561.6±50.0 °C at 760 mmHg

293.4±30.1 °C

0.0±1.5 mmHg at 25°C

1.641

2.98

84.51

1

4

4

27

625

0

O=C(C1C(Cl)=CC(S(C)(=O)=O)=CC=1)NC1C=C(C2C=CC=CN=2)C(Cl)=CC=1

BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H14Cl2N2O3S/c1-27(25,26)13-6-7-14(17(21)11-13)19(24)23-12-5-8-16(20)15(10-12)18-4-2-3-9-22-18/h2-11H,1H3,(H,23,24)

2-chloro-N-(4-chloro-3-pyridin-2-ylphenyl)-4-methylsulfonylbenzamide

RG3616; GDC0449; RG 3616; GDC 0449; RG-3616; GDC-0449; trade name: Erivedge

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.93 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声和加热处理
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

配方 4 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 10mg/mL

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。