| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
mGluR3 ( IC50 = 392 nM )
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| 体外研究 (In Vitro) |
VU0650786 是一种强效、选择性的 mGlu₃ 负向别构调节剂，在钙动员实验中的 IC₅₀ 为 392 nM。在高达 30 µM 浓度下，对 mGlu₂ 或 mGlu₅ 无功能活性，选择性 >76 倍。在针对 68 个靶点的附加药理学谱测试中，仅在 10 µM 浓度的放射性配体结合实验中显示出对 5-HT₂B 的显著抑制 (65%)。然而，后续的功能实验证实，在高达 10 µM 浓度下，对 5-HT₂B 无激动剂或拮抗剂活性。该化合物在 MDR1-MDCK 细胞中表现出高渗透性，且无 P-糖蛋白介导外排的证据。对人工细胞色素 P450 酶抑制较弱 (CYP2C9 IC₅₀ = 25.6 µM；对 CYP1A2、2D6、3A4 的 IC₅₀ >30 µM)。[1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
VU0650786 (VU786)（ip，30 mg/kg）使 c-Fos 阳性细胞的比例增加约 4 倍，增强视锥细胞亚群的突触强度，减弱丘脑皮质长期抑郁 (LTD)，并减少被动应对在诱导型 cFos-EGFP 小鼠的抗抑郁样活性急性模型中[2]。 VU0650786（化合物106）在大鼠体内的药代动力学参数[1]。参数 IV (0.2 mg/kg) t1/2 (min) 42 CL 血浆 (mL/min/kg) 37 VSS (L/kg) 1.6
在小鼠弹珠掩埋实验 (一种焦虑/强迫行为模型) 中，VU0650786 (10、30、56.6 mg/kg，腹腔注射) 剂量依赖性地、显著地减少了弹珠掩埋数量，在最高剂量下几乎完全抑制。估算的 10 mg/kg 剂量下未结合脑部 Cmax 为 564 nM (约为功能 IC₅₀ 的 1.5 倍)。[1] 在大鼠强迫游泳实验 (一种抑郁模型) 中，VU0650786 (30 和 56.6 mg/kg，腹腔注射) 在 56.6 mg/kg 剂量下显著减少了不动时间。估算的该剂量下未结合脑部 Cmax 为 2.3 µM (约为功能 IC₅₀ 的 6 倍)。[1] |
| 酶活实验 |
VU0650786 对 mGlu 受体的功能活性通过基于细胞的荧光实验进行评估，该实验测量受体介导的钙动员。对于 mGlu₃ 和 mGlu₅，实验使用稳定表达大鼠受体和混杂 G 蛋白 Gα₁₅ 的细胞系。通过测量对正构激动剂浓度-反应曲线的影响来确定 NAM 活性的 IC₅₀ 值或 PAM 活性的 EC₅₀ 值。通过测量在 10 µM VU0650786 存在下各自激动剂 CRC 的位移倍数来确定对其他 mGlu 受体的选择性。[1]
使用针对 68 个临床相关 GPCR、离子通道、激酶和转运体的放射性配体结合谱来评估附加药理学。对显著作用靶点 (5-HT₂B) 进行了基于细胞的功能性 IP1 积累实验以确认无功能活性。[1] 使用人肝微粒体中的鸡尾酒法以及特异性探针底物评估了对人工细胞色素 P450 酶 (CYP1A2、2C9、2D6、3A4) 的抑制作用。[1] |
| 细胞实验 |
主要的 mGlu₃ 功能实验在稳定表达大鼠 mGlu₃ 和 Gα₁₅ 的细胞系中进行。将细胞接种到实验板中，并用钙敏感染料加载。加载染料后，用测试化合物处理细胞，然后加入 EC₂₀ 浓度的谷氨酸。通过荧光法测量钙动员。生成浓度-反应曲线以确定 NAM 的 IC₅₀ 值。类似的方案用于 mGlu₅ 和 mGlu₂ 选择性实验。[1]
使用转染了人 MDR1 基因的马丁-达比犬肾细胞评估渗透性和 P-糖蛋白外排潜力。测量了双向渗透性 (顶端到底端和底端到顶端)，并计算了外排比率。[1] 5-HT₂B 功能实验测量了重组细胞系中激动剂或拮抗剂诱导的 IP1 积累。[1] |
| 动物实验 |
大鼠盒式药代动力学研究：化合物（包括VU0650786）以盒式给药（0.2 mg/kg），溶于9%乙醇、37% PEG 400和54% DMSO的溶液中。连续采集血样进行血浆浓度分析。[1]
大鼠单化合物静脉和口服药代动力学研究：为确定静脉药代动力学，VU0650786以1.0 mg/kg（静脉注射）溶于10%乙醇、50% PEG 400和40%生理盐水的溶液中。为研究口服生物利用度，VU0650786以3.0 mg/kg（口服）溶于0.1% Tween 80和0.5%甲基纤维素的水溶液中制成微混悬液。定期采集血样。 [1] 大鼠组织分布研究：VU0650786以10 mg/kg的剂量腹腔注射给药，配制成均匀细悬浮液，分别溶于10%乙醇和90% PEG 400或0.1% Tween 80/0.5%甲基纤维素水溶液中。给药15分钟后处死动物，收集血浆和脑组织进行浓度测定。[1] 小鼠组织分布和药代动力学研究：VU0650786以10 mg/kg的剂量腹腔注射给药，配制成0.1% Tween 80和0.5%甲基纤维素水溶液中的微悬浮液。组织分布研究：给药30分钟后处死动物，收集血浆和脑组织。药代动力学研究：给药后连续采集血样。 [1] 小鼠埋弹珠实验：雄性CD-1小鼠预先注射VU0650786（10、30、56.6 mg/kg，腹腔注射）或载体（10% Tween 80水溶液），15分钟后放入装有弹珠的笼子中。30分钟后计数小鼠埋入的弹珠数量。[1] 大鼠强迫游泳实验：雄性Sprague-Dawley大鼠预先注射VU0650786（30、56.6 mg/kg，腹腔注射）或载体（10% Tween 80水溶液），30分钟后放入装满水的圆柱体中。记录6分钟实验期间的静止不动时间。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
VU0650786 在大鼠体内表现出中等的清除率（静脉注射后血浆清除率 CLplasma = 30 mL/min/kg）。稳态分布容积 (Vss) 为 1.4 L/kg，末端半衰期 (t₁/₂) 为 49 分钟。大鼠口服生物利用度为 60%。[1]
该化合物具有优异的中枢神经系统穿透性。在大鼠中，腹腔注射后脑血浆比值 (Kp) 为 1.7，游离脑血浆比值 (Kp,uu) 为 1.0，表明达到平衡，且无明显的转运蛋白参与。在小鼠中，Kp 为 3.6，Kp,uu 为 0.78。 [1] 在大鼠中，血浆蛋白结合率中等（血浆中游离分数 Fu = 0.083；脑匀浆中为 0.052），在小鼠中较高（血浆中 Fu = 0.163；脑匀浆中为 0.035）。[1] 在大鼠腹腔注射（10 mg/kg）后，血浆 Cmax 为 4.57 µM，Tmax 为 12.3 分钟，AUC0-∞ 为 11.5 µM·h。在小鼠（10 mg/kg，腹腔注射）中，血浆 Cmax 为 4.48 µM，Tmax 为 30 分钟，AUC0-∞ 为 7.26 µM·h。[1] 在大鼠肝微粒体中的体外代谢稳定性预测其肝脏清除率中等。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在所描述的啮齿动物研究中，所用剂量（最高达 56.6 mg/kg）未报告急性毒性或副作用。[1]
VU0650786 通过主要的人类细胞色素 P450 酶（CYP1A2、2C9、2D6、3A4）显示出可忽略的药物相互作用潜力，除 CYP2C9（IC₅₀ = 25.6 µM）外，其他酶的 IC₅₀ 值均 >30 µM。[1] 虽然初始放射性配体结合实验提示其与 5-HT₂B 受体存在相互作用（10 µM 时抑制率为 65%），但功能性测定证实其不具有激动剂或拮抗剂活性，从而减轻了对 5-HT₂B 受体激动剂潜在心脏毒性的担忧。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
VU0650786是通过优化一种5-芳基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮类化合物而发现的，该化合物最初是从mGlu₅正向变构调节剂的交叉筛选中鉴定出来的。[1]
它是一种高选择性的mGlu₃负向变构调节剂（NAM），具有类似药物的药代动力学特性，适合用作啮齿动物体内研究的工具化合物。[1] 该化合物在强迫游泳试验中的疗效表明其具有潜在的抗抑郁活性，而在埋弹珠试验中的疗效表明其具有潜在的抗焦虑或抗强迫症活性。这些作用此前已在非选择性mGlu₂/₃拮抗剂中观察到，表明选择性mGlu₃抑制可能有助于这些治疗益处。 [1] 该化合物不是P-糖蛋白介导的外排底物，且具有较高的被动渗透性。[1] |
| 分子式 |
C18H15CLFN5O2
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|---|---|
| 分子量 |
387.795405626297
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| 精确质量 |
387.09
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| CAS号 |
1809085-30-0
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| PubChem CID |
122190433
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.4
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| tPSA |
73.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
544
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C[C@@H]1CN(C(=O)C2=CC(=NN12)COC3=NC=C(C=C3)Cl)C4=C(N=CC=C4)F
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| InChi Key |
RXRVCJFGSOVYLG-LLVKDONJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H15ClFN5O2/c1-11-9-24(14-3-2-6-21-17(14)20)18(26)15-7-13(23-25(11)15)10-27-16-5-4-12(19)8-22-16/h2-8,11H,9-10H2,1H3/t11-/m1/s1
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| 化学名 |
(7R)-2-[(5-chloropyridin-2-yl)oxymethyl]-5-(2-fluoropyridin-3-yl)-7-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-one
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| 别名 |
VU-0650786; VU 0650786; VU0650786
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~250 mg/mL (~644.7 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5786 mL | 12.8932 mL | 25.7865 mL | |
| 5 mM | 0.5157 mL | 2.5786 mL | 5.1573 mL | |
| 10 mM | 0.2579 mL | 1.2893 mL | 2.5786 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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mGluR2 modulator 6
NSC 303861
LY459477
VU6010608
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