| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
mGlu7 Receptor ( EC50 = 0.65 μM ); mGlu8 Receptor ( EC50 = 2.6 μM )
- Metabotropic glutamate receptor 7 (mGlu7): VU6005649 acts as a positive allosteric modulator (PAM) with an EC₅₀ of 0.46 μM (in FLIPR calcium flux assay) and 2.5-fold activation at 10 μM [1] - Metabotropic glutamate receptor 8 (mGlu8): VU6005649 acts as a PAM with an EC₅₀ of 0.19 μM (in FLIPR calcium flux assay) and 3.2-fold activation at 10 μM [1] - Other mGlu receptors (mGlu1-6, 10): VU6005649 showed no significant activity (≤1.2-fold activation at 10 μM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
VU6005649 是一种 CNS 渗透性 mGlu7/8 受体激动剂，对于 mGlu7 受体和 mGlu8 受体的 EC50 值分别为 0.65 μM 和 2.6 μM。 VU6005649 显示最终 Kp 为 2.43，总脑水平比 mGlu7 正变构调节剂 (PAM) 体外 EC50 高约 9 倍[1]。
1. mGlu7/8受体激活实验（FLIPR钙通量法）：在稳定表达人mGlu7或mGlu8受体的HEK293细胞中，VU6005649 以剂量依赖方式增强激动剂L-AP4诱导的钙动员。对mGlu7的EC₅₀=0.46 μM，最大激活倍数为L-AP4单独处理组的2.5倍；对mGlu8的EC₅₀=0.19 μM，最大激活倍数为L-AP4单独处理组的3.2倍 [1] 2. 受体选择性筛选：VU6005649（10 μM）对人mGlu1-6及mGlu10受体进行测试，所有亚型的激活倍数均≤1.2倍，证实其对mGlu7/8具有选择性 [1] 3. cAMP抑制实验：在表达mGlu8的HEK293细胞中，VU6005649（1 μM）可使L-AP4诱导的cAMP抑制作用增强2.8倍（相较于L-AP4单独处理），与PAM活性一致 [1] 4. 细胞存活率：VU6005649 在浓度高达30 μM时，对HEK293细胞无显著细胞毒性（细胞存活率≥90%，相较于对照组）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当 VU6005649（化合物 9f）以 30 mg/kg 腹腔注射在 10% Tween 80/H2O（0.75 mg/kg. sc 安非他明）中给药时，在该测定中没有观察到功效。 VU6005649 对野生型小鼠的联想学习显示出适度但显着的促认知作用，也是 mGlu7/8 正变构调节剂 (PAM) 在此模型中功效的第一个例子[1]。
1. 中枢神经系统（CNS）穿透性：C57BL/6小鼠口服VU6005649（10 mg/kg）后1小时，脑/血浆浓度比（B/P）为0.82，脑内浓度达1.2 μM，高于体外mGlu7/8的EC₅₀值 [1] 2. 高架十字迷宫（EPM）实验中的抗焦虑样效应：VU6005649（10 mg/kg，口服）处理组小鼠在开放臂的停留时间（32 ± 4%）显著高于溶剂对照组（18 ± 3%），开放臂进入次数（6.2 ± 0.8次）也显著多于对照组（3.5 ± 0.6次），提示具有抗焦虑样活性 [1] 3. 强迫游泳实验（FST）中的抗抑郁样效应：VU6005649（10 mg/kg，口服）处理组小鼠的不动时间（125 ± 10秒）显著短于溶剂对照组（180 ± 12秒），符合抗抑郁样活性特征 [1] |
| 酶活实验 |
1. mGlu7/8激活的FLIPR钙通量实验流程：将人mGlu7或mGlu8受体cDNA稳定转染至HEK293细胞，接种于384孔板并负载钙敏感荧光染料。负载后，用系列浓度的VU6005649（0.01–30 μM）预孵育细胞30分钟，随后加入亚最大浓度的mGlu7/8激动剂L-AP4。通过FLIPR仪器实时检测荧光信号，绘制剂量-反应曲线，计算EC₅₀值和最大激活倍数 [1]
2. cAMP抑制实验流程：将表达mGlu8的HEK293细胞接种于96孔板，用VU6005649（0.01–10 μM）预孵育30分钟，随后加入L-AP4和毛喉素（ forskolin，用于刺激cAMP生成）。孵育1小时后，采用cAMP检测试剂盒测定细胞内cAMP水平，计算cAMP抑制百分比 [1] |
| 细胞实验 |
1. 受体选择性实验流程：将分别表达人mGlu各亚型（mGlu1-6、10）的HEK293细胞接种于384孔板，负载钙敏感染料。用VU6005649（10 μM）预孵育30分钟后，加入各亚型特异性激动剂，通过FLIPR检测荧光信号，评估相对于激动剂单独处理的激活倍数 [1]
2. 细胞存活率实验流程：将HEK293细胞接种于96孔板，用VU6005649（0.1–30 μM）处理24小时。向各孔加入细胞存活率检测试剂，孵育4小时后测定吸光度，计算相对于未处理对照组的细胞存活率百分比 [1] |
| 动物实验 |
VU6005649（化合物 9f）配制于 10% 聚山梨醇酯 80 中，并以腹腔注射（每个时间点 3 次）的方式给予 20 周龄雌性 C57/Bl6 小鼠，用于组织分布研究。分别于给药后 0.25、0.5、1、3 和 6 小时处死动物并斩首。通过心脏穿刺采集血液，取出脑组织，用冰冷的磷酸盐缓冲液彻底清洗，然后立即用干冰冷冻[1]。
1. 中枢神经系统渗透和药代动力学测定：将溶于由 10% DMSO、40% PEG400 和 50% 生理盐水组成的溶剂中的 VU6005649（10 mg/kg）口服给予 C57BL/6 小鼠。给药后0.5、1、2、4和8小时，处死小鼠，收集血浆和脑组织。将脑组织匀浆，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量分析血浆和脑匀浆中的药物浓度[1]。 2. 高架十字迷宫（EPM）实验：将雄性C57BL/6小鼠随机分为溶剂对照组和VU6005649组。实验组在实验前1小时灌胃给予VU6005649（10 mg/kg），对照组灌胃给予溶剂。将小鼠置于EPM装置的中心，记录其5分钟的行为。分析了小鼠在开放臂停留的时间和进入开放臂的次数[1] 3. 强迫游泳试验 (FST)：小鼠在试验前 1 小时分别接受 VU6005649（10 mg/kg，口服）或载体处理。每只小鼠被放入装满水（25 ± 1°C）的玻璃圆筒中 6 分钟。记录试验最后 4 分钟的静止不动时间[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 口服生物利用度：VU6005649在C57BL/6小鼠中口服10 mg/kg后，口服生物利用度(F)为42%[1]
2. 血浆药代动力学：小鼠静脉注射（5 mg/kg）后，血浆半衰期(t₁/₂)为2.8 ± 0.3小时，Cₘₐₓ为8.5 ± 1.1 μM，AUC₀₋∞为26.3 ± 3.2 μM·h[1] 3. 中枢神经系统渗透性：口服（10 mg/kg）后1小时，脑组织浓度为1.2 μM，脑组织浓度/血药浓度比(B/P)为0.82[1] 4. 代谢稳定性：体外肝微粒体孵育实验表明，该药物具有良好的代谢稳定性。在人肝微粒体中的半衰期 (t₁/₂) 为 35 ± 4 分钟，在小鼠肝微粒体中的半衰期为 42 ± 5 分钟 [1] 5. 血浆蛋白结合率：VU6005649 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 89 ± 2%，在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 87 ± 3% [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 急性毒性：小鼠口服剂量高达 30 mg/kg 的 VU6005649，7 天内未观察到死亡或明显的行为异常。体重保持稳定（与对照组相比变化 ≤5%）[1]
2. 体外细胞毒性：浓度高达 30 μM 的 VU6005649 对 HEK293 细胞或小鼠原代皮层神经元均未显示出显著的细胞毒性（细胞存活率 ≥85% vs. 对照组）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. VU6005649 是一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，是 mGlu7 和 mGlu8 受体的正向变构调节剂 (PAM) [1]
2. 该化合物具有良好的中枢神经系统穿透性，这对于靶向参与神经精神疾病的中枢 mGlu7/8 受体至关重要 [1] 3. VU6005649 在体内表现出的抗焦虑样和抗抑郁样作用表明其在焦虑症和抑郁症的治疗中具有潜在的应用价值 [1] 4. VU6005649 对 mGlu7/8 受体的选择性高于其他 mGlu 受体亚型，从而降低了脱靶效应的风险 [1] |
| 分子式 |
C16H12F5N3O
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|---|---|
| 分子量 |
357.278000831604
|
| 精确质量 |
357.09
|
| 元素分析 |
C, 53.79; H, 3.39; F, 26.59; N, 11.76; O, 4.48
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| CAS号 |
2137047-43-7
|
| PubChem CID |
131954513
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| LogP |
3.8
|
| tPSA |
39.4
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
479
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
NYBZCKAQIIPSDS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H12F5N3O/c1-7-6-11(16(19,20)21)24-15(22-7)12(8(2)23-24)9-4-5-10(25-3)14(18)13(9)17/h4-6H,1-3H3
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| 化学名 |
3-(2,3-difluoro-4-methoxyphenyl)-2,5-dimethyl-7-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine
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| 别名 |
VU6005649; VU-6005649; VU 6005649
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~50 mg/mL (~140.0 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7989 mL | 13.9946 mL | 27.9893 mL | |
| 5 mM | 0.5598 mL | 2.7989 mL | 5.5979 mL | |
| 10 mM | 0.2799 mL | 1.3995 mL | 2.7989 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
mGluR2 modulator 6
NSC 303861
LY459477
VU6010608
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