| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
mGlu7 ( IC50 = 347 nM )
VU6012962 targets metabotropic glutamate receptor 7 (mGlu7) as a negative allosteric modulator (NAM) (Ki = 16 nM in [³H]AMN082 binding assay; IC50 = 34 nM in FLIPR calcium flux functional assay for mGlu7) [1] VU6012962 shows high selectivity for mGlu7 over other mGlu subtypes: no significant binding (Ki > 1000 nM) to mGlu1, mGlu2, mGlu3, mGlu4, mGlu5, mGlu6, mGlu8; no activity at mGlu1/5 (IC50 > 10 μM) in functional assays [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
与其他七种 mGlu 受体亚型相比，VU6012962 对 mGlu7 具有高度选择性[1]。
1. 在表达人mGlu7的HEK293细胞膜的放射性配体结合实验中，VU6012962与mGlu7正变构调节剂[³H]AMN082竞争结合，Ki为16 nM；在浓度高达10 μM时，不置换正构配体[³H]L-AP4，证实其变构结合模式[1] 2. 在稳定表达人mGlu7的HEK293细胞的FLIPR钙流功能实验中，VU6012962剂量依赖性抑制L-谷氨酸诱导的钙动员，IC50为34 nM；1 μM VU6012962可实现约90%的最大抑制效果[1] 3. VU6012962在结合和功能实验中，对mGlu7的选择性是其他mGlu受体（mGlu1-6、mGlu8）的290倍以上，在10 μM浓度下对这些亚型无可检测的活性[1] 4. 在包含40种G蛋白偶联受体（GPCRs）、离子通道和激酶的靶点面板中，VU6012962（10 μM）对任何靶点的抑制率均<20%，证实其脱靶效应少[1] 5. 在原代大鼠皮质神经元中，VU6012962（100 nM）抑制mGlu7介导的对福司柯林刺激的cAMP积累的抑制作用，该效应的IC50为42 nM[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
VU6012962（1-10 mg/kg；腹腔注射；测试前 60 分钟）可降低小鼠高架零迷宫 (EZM) 测定中的焦虑感[1]。动物模型：C57Bl/6J雄性小鼠（8周龄）[1] 剂量：1、3、10mg/kg 给药方式：腹腔注射；测试前 60 分钟 结果：服用 3 mg/kg 剂量时张开双臂的总时间增加。 10毫克/公斤确实导致整体运动能力下降。
1. 雄性CD-1小鼠口服30 mg/kg VU6012962后，1小时时脑/血浆比达2.1，证实其可穿透中枢神经系统（CNS）；1小时时脑内药物浓度为1.2 μM，远高于体外对mGlu7的IC50[1] 2. 在小鼠福尔马林疼痛模型（炎症痛模型）中，口服VU6012962（10、30、100 mg/kg）剂量依赖性减少晚期相（福尔马林注射后15–30分钟）的伤害性行为，ED50为28 mg/kg；100 mg/kg剂量使晚期相舔咬时间较溶媒组减少65%[1] 3. 在小鼠高架十字迷宫（EPM）焦虑样行为实验中，口服30 mg/kg VU6012962使小鼠在开放臂的停留时间占比增加40%，开放臂进入次数增加35%（p<0.05 vs. 溶媒），显示出抗焦虑样效应[1] 4. VU6012962（30 mg/kg，口服）对小鼠的运动活性无影响（旷场实验检测），排除了非特异性镇静是其镇痛/抗焦虑效应的原因[1] |
| 酶活实验 |
1. mGlu7变构位点的[³H]AMN082结合实验：制备稳定表达人mGlu7的HEK293细胞膜，将细胞膜与[³H]AMN082（1 nM）和系列浓度的VU6012962（0.1 nM–10 μM）在结合缓冲液中25℃孵育120分钟；通过玻璃纤维滤膜快速过滤终止反应，液闪计数器检测滤膜结合的放射性；在10 μM AMN082存在下测定非特异性结合，利用竞争结合方程计算Ki值[1]
2. [³H]L-AP4正构结合实验：将mGlu7表达细胞膜与[³H]L-AP4（5 nM）和VU6012962（0.1 nM–10 μM）30℃孵育90分钟，按[³H]AMN082实验的方法进行过滤和放射性检测，评估VU6012962是否结合mGlu7的正构位点[1] 3. mGlu7的FLIPR钙流功能实验：将稳定表达人mGlu7的HEK293细胞接种于384孔板，负载钙敏感荧光染料并37℃孵育60分钟；加入VU6012962（0.1 nM–10 μM）预处理30分钟后，用L-谷氨酸（100 μM，mGlu7激活的EC80）刺激；通过FLIPR仪器每2秒检测一次荧光强度，持续60秒，以荧光峰值响应计算谷氨酸诱导的钙动员抑制的IC50[1] 4. 皮质神经元的cAMP积累实验：将原代大鼠皮质神经元接种于24孔板，用VU6012962（0.1 nM–10 μM）预处理15分钟；加入福司柯林（10 μM）和L-谷氨酸（100 μM），37℃孵育30分钟；采用竞争免疫法检测细胞内cAMP水平，计算mGlu7介导的cAMP抑制效应的IC50[1] |
| 细胞实验 |
1. mGlu7表达HEK293细胞的培养与功能实验：将稳定转染人mGlu7 cDNA的HEK293细胞在标准条件下的完全培养基中培养；钙流实验中，以1×10⁴个细胞/孔的密度接种于384孔板，贴壁24小时后负载钙染料，加入VU6012962或溶媒并以L-谷氨酸刺激；检测荧光以量化mGlu7的激活，绘制剂量反应曲线确定抑制效力[1]
2. 原代大鼠皮质神经元的培养与cAMP实验：从胚胎第18天大鼠脑组织中分离皮质神经元，在神经基础培养基中培养14天；用VU6012962（0.1 nM–10 μM）处理神经元，评估其对mGlu7介导的cAMP信号的影响；定量cAMP水平，证实VU6012962在原代神经组织中对mGlu7的选择性[1] 3. 脱靶选择性筛选实验：利用包含40种分子靶点（GPCRs、离子通道、激酶）的细胞实验面板，在10 μM浓度下测试VU6012962；对GPCRs检测第二信使（cAMP、IP3）生成，对离子通道检测膜电位或离子流，对激酶检测底物肽的磷酸化；计算抑制/激活百分比以确定脱靶活性[1] |
| 动物实验 |
C57Bl/6J雄性小鼠（8周龄）
1、3和10 mg/kg 腹腔注射；测试前60分钟 1. 小鼠中枢神经系统渗透和药代动力学试验：雄性CD-1小鼠（20-25 g）经口给予VU6012962，剂量为30 mg/kg（溶于10% DMSO/40% PEG400/50%生理盐水，灌胃体积：0.2 mL/20 g体重）。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4和6小时采集血液和脑组织样本。血浆经离心分离，脑组织在磷酸盐缓冲液（PBS）中匀浆。采用 LC-MS/MS 对血浆和脑匀浆中的药物浓度进行定量，并计算脑/血浆比值 [1] 2. 小鼠福尔马林疼痛模型：雄性 ICR 小鼠（20–25 g）在右后爪足底注射 2.5% 福尔马林（20 μL）前 1 小时口服 VU6012962（10、30、100 mg/kg）或载体。记录注射爪的伤害性行为（舔舐/啃咬），时间分别为0-5分钟（早期）和15-30分钟（晚期），并计算伤害性行为的总持续时间[1] 3. 小鼠高架十字迷宫（EPM）焦虑测试：雄性C57BL/6小鼠（20-25 g）在测试前1小时口服VU6012962（30 mg/kg）或载体。将小鼠置于EPM中央（两个开放臂，两个封闭臂），允许其探索5分钟。记录小鼠在开放臂停留的时间、进入开放臂的次数和进入总臂数；抗焦虑样作用定义为开放臂探索行为增加[1] 4. 小鼠运动活性测定：小鼠口服VU6012962（30、100 mg/kg）或载体1小时后，置于开放式场地箱（40×40 cm）中。使用视频追踪软件记录30分钟的运动活性（总运动距离），以排除镇静作用[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 口服生物利用度：在雄性 CD-1 小鼠中，口服 VU6012962 (30 mg/kg) 的绝对口服生物利用度为 47% [1]
2. 中枢神经系统渗透性：小鼠口服 VU6012962 (30 mg/kg) 1 小时后，脑/血浆比为 2.1，脑浓度为 1.2 μM，血浆浓度为 0.57 μM [1] 3. 半衰期：小鼠口服 VU6012962 (30 mg/kg) 后，血浆消除半衰期 (t1/2) 为 2.8 小时 [1] 4. 清除率：小鼠静脉注射 VU6012962 后，血浆清除率 (CL) 为 12 mL/min/kg （1 mg/kg）[1] 5. 分布容积：小鼠静脉注射VU6012962（1 mg/kg）后的分布容积 (Vd) 为 0.8 L/kg，表明其组织分布中等[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 体外细胞毒性：VU6012962（浓度高达 10 μM）对 HEK293 细胞和原代大鼠皮层神经元无明显细胞毒性，MTT 检测显示细胞活力 >90% [1]
2. 血浆蛋白结合率：VU6012962在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 89%（超滤法测定）[1] 3. 急性体内毒性：小鼠单次口服 VU6012962（300 mg/kg）72 小时内未出现死亡或异常行为改变（例如共济失调、嗜睡）；肉眼尸检未观察到明显的器官毒性[1] 4. 药物相互作用：VU6012962在浓度高达10 μM时不抑制人CYP450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4），CYP抑制试验结果证实了这一点[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. VU6012962 是范德比尔特大学开发的首创口服生物利用度高、可穿透中枢神经系统的 mGlu7 负变构调节剂 (NAM)，是一种体内工具化合物 [1]
2. VU6012962 与 mGlu7 上的一个新型变构位点结合，该位点不同于正构谷氨酸结合位点和 AMN082 的正变构调节剂 (PAM) 结合位点 [1] 3. mGlu7 是一种在中枢神经系统 (CNS) 中高表达的 G 蛋白偶联受体，参与疼痛、焦虑、抑郁和神经退行性疾病的调节； VU6012962用于研究mGlu7的生理和病理作用[1] 4. VU6012962是首个具有良好口服生物利用度和中枢神经系统渗透性的mGlu7负性变构调节剂，克服了以往mGlu7调节剂的局限性（例如，溶解度差、脑暴露量低）[1] 5. VU6012962尚未获得FDA批准，也未报告任何临床适应症或警告信息，因为它是一种研究工具化合物，不用于临床[1] |
| 分子式 |
C21H19F3N4O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
448040
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| 精确质量 |
448.135
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| 元素分析 |
C, 56.25; H, 4.27; F, 12.71; N, 12.50; O, 14.27
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| CAS号 |
2313526-86-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
137321168
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.605
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| LogP |
3.94
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| tPSA |
87.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
637
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC(OC1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])N([H])C(C1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])C1([H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)N1C([H])=NC([H])=N1)(F)F
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| InChi Key |
IQNLJJLZIVCGFI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H19F3N4O4/c1-30-19-8-14(4-7-18(19)31-10-13-2-3-13)20(29)27-16-9-15(32-21(22,23)24)5-6-17(16)28-12-25-11-26-28/h4-9,11-13H,2-3,10H2,1H3,(H,27,29)
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| 化学名 |
4-(cyclopropylmethoxy)-3-methoxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)-5-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.0022 mL | 0.0112 mL | 0.0223 mL | |
| 5 mM | 446.3887 nL | 0.0022 mL | 0.0045 mL | |
| 10 mM | 223.1944 nL | 0.0011 mL | 0.0022 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
J Med Chem.2019 Jan 4. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01810. |
|---|
mGluR2 modulator 6
NSC 303861
LY459477
VU6010608
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