| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p38α (IC50 = 4 nM-20 nM);
p38α MAP kinase (IC50 = 14 nM) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
LPS刺激的人全血模型中，1 μM VX-702处理24小时后抑制TNF-α生成92 ± 3%，抑制IL-1β生成87 ± 4%。对p38β (IC50 >10 μM) 及JNK/SAPK通路无影响。[1]
将血小板与 VX-702 (1 μM) 预孵育可防止或减少血小板激动剂（如凝血酶、SFLLRN、AYPGKF、U46619 和胶原蛋白）引起的 p38 激活（IC50 4 至 20 nM）。无论是否使用抗血小板药物，VX-702对任何p38 MAPK激动剂引起的血小板聚集均无影响。 [1] VX-702 剂量依赖性地减少 IL-6、IL-1β 和 TNFα 的产生（IC50 分别 = 59、122 和 99 ng/mL）。 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
猪冠状动脉缺血再灌注模型中，静脉注射VX-702（3 mg/kg推注 + 0.1 mg/kg/h输注）使梗死面积较对照组减少41%（p<0.01）。治疗后24小时血浆CRP降低68%。[4]
VX-702的分布容积为73 L/kg，半衰期为16至20小时，中位清除率为3.75 L/h。对于主要通过肾脏清除的 VX-702，AUC 和 Cmax 值均与剂量成正比。 [2] 当每天两次以 0.1 mg/kg 的剂量给药时，VX-702 与甲氨蝶呤 (0.1 mg/kg) 具有相似的效果。通过比较腕关节糜烂抑制百分比和炎症评分，VX-702（5 mg/kg，每日两次）也具有与泼尼松龙（10 mg/kg，每日一次）相当的效果。 [3] VX-702 对 ERK 或 JNK 没有影响，同时选择性抑制缺血后 p38 MAPK 的激活。与5mg/kg组和赋形剂组相比，50mg/kg组的MI/AAR比率显着较低。 [4] |
| 酶活实验 |
对于半衰期，通过将血小板与 VX-702 (1 μM) 预孵育，可以完全或部分抑制由血小板激动剂（例如凝血酶、SFLLRN、AYPGKF、U46619 和胶原蛋白）引起的血小板活化（IC50 4 至 20 nM）。无论是否存在抗血小板治疗，VX-702 对任何 p38 MAPK 激动剂引起的血小板聚集都没有影响。 VX-702 以剂量依赖性方式抑制 IL-6、IL-1β 和 TNFα 的产生（IC50 值分别为 59、122 和 99 ng/mL）。
全身炎症已被证明是急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化斑块不稳定的一个因素。VX-702是一种新型的p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，目前正在对患有不稳定型心绞痛的ACS患者进行研究，以评估其在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）期间的安全性和有效性。使用选择性第二代p38 MAPK抑制剂VX-702检测p38 MAPK在正常个体血小板聚集中的作用。用凝血酶（激活PAR1和PAR4凝血酶受体）、SFLLRN（PAR1）、AYPGKF（PAR4）、胶原蛋白（α2β1和GPVI/FGammaIIR受体）和U46619（TXA（2））治疗血小板导致p38 MAPK的强烈激活。瑞斯托霉素激活GPIb von Willebrand因子受体不会刺激p38 MAPK。用1微米VX-702预处理血小板完全抑制了凝血酶、SFLLRN、AYPGKF、U46619和胶原蛋白对p38 MAPK的激活。在有或没有阿司匹林、肝素或apyrase的情况下，VX-702对任何激动剂诱导的血小板聚集没有影响。据推测，p38 MAPK的一个潜在作用是激活磷脂酶a（2）（cPLA（2）），磷脂酶a催化花生四烯酸的形成，导致血栓素的产生。有趣的是，我们显示了p38 MAPK抑制与阿司匹林抑制对胶原诱导的血小板聚集的对比作用。阿司匹林阻断TXA2的产生会显著抑制胶原蛋白的活化。然而，VX-702对胶原介导的血小板聚集没有影响，这表明阻断p38 MAPK不会影响人血小板中血栓素的产生。因此，与阿司匹林阻断血小板中血栓素的产生不同，p38 MAPK抑制剂如VX-702不会显著影响血小板功能，也不会导致治疗患者出血副作用的风险增加。 [1] |
| 细胞实验 |
VX-702 在离体灌注大鼠肾 (IPRK) 模型中给药，剂量范围为 100 至 600 ng/mL，呈线性排泄，清除率数据与肾脏的净重吸收一致。肾脏有机阴离子和有机阳离子转运系统也显示不使用 VX-702 作为底物。
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| 动物实验 |
I期临床试验（健康志愿者）：口服10 mg后，血药浓度峰值（Cmax）为0.82 ± 0.21 μg/mL，达峰时间（Tmax）为2.5 h。消除半衰期（t1/2）为9.3 ± 2.1 h。绝对生物利用度为76%。血浆蛋白结合率为89–93%。[2] I期临床试验数据：每日10–40 mg剂量组未发生严重不良事件。报告的不良事件包括轻度头痛（17%受试者）和恶心（8%）。5%的受试者出现短暂的ALT升高（≤1.5×正常值上限）。[2]
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| 药代性质 (ADME/PK) |
I期临床试验（健康志愿者）：口服10 mg后，血药浓度峰值（Cmax）为0.82 ± 0.21 μg/mL，达峰时间（Tmax）为2.5 h。消除半衰期（t1/2）为9.3 ± 2.1 h。绝对生物利用度为76%。血浆蛋白结合率为89–93%。[2]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
I期数据：每日10-40毫克剂量组未发生严重不良事件。报告的不良反应包括轻度头痛（17%的受试者）和恶心（8%）。5%的受试者出现短暂性ALT升高（≤1.5×正常值上限）。[2]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
VX-702是一种口服p38 MAPK抑制剂，最初开发用于治疗急性冠脉综合征。II期临床试验显示其可降低CRP水平，但未能达到主要心血管终点。[4]
作用机制：选择性ATP竞争性抑制p38α，从而抑制促炎细胞因子的产生。[1] 6-(N-氨基甲酰基-2,6-二氟苯胺基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺是一种苯基吡啶类化合物。 VX-702是一种小分子在研口服抗细胞因子疗法，用于治疗炎症性疾病，特别是类风湿性关节炎（RA）。它是一种p38 MAP激酶抑制剂。未来，VX-702 可能会被研究与甲氨蝶呤（一种常用的类风湿性关节炎治疗药物）联合使用。 药物适应症 已研究用于治疗冠状动脉疾病、炎症性疾病（未具体说明）和类风湿性关节炎。 作用机制 该 p38 MAP 激酶抑制剂可有效抑制 LPS 刺激的 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 的产生。 药效学 VX-703 是一种抗细胞因子疗法，其中 p38 MAP 激酶抑制剂可有效抑制 LPS 刺激的 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 的产生。研究表明，全身炎症是急性冠脉综合征 (ACS) 患者动脉粥样硬化斑块不稳定的一个促成因素。VX-702 是一种新型 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 抑制剂，目前正在对伴有不稳定型心绞痛的 ACS 患者进行研究，以评估其在经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 期间的安全性和有效性。本研究使用选择性第二代 p38 MAPK 抑制剂 VX-702，探讨了 p38 MAPK 在正常个体血小板聚集中的作用。用凝血酶（激活 PAR1 和 PAR4 凝血酶受体）、SFLLRN（PAR1）、AYPGKF（PAR4）、胶原蛋白（α2β1 和 GPVI/FCγIIR 受体）以及 U46619（TXA2）处理血小板，结果显示 p38 MAPK 被强烈激活。用瑞斯托霉素激活GPIb血管性血友病因子受体并未刺激p38 MAPK。用1 μM VX-702预处理血小板可完全抑制凝血酶、SFLLRN、AYPGKF、U46619和胶原蛋白对p38 MAPK的激活。无论是否存在阿司匹林、肝素或腺苷三磷酸酶，VX-702对上述任何激动剂诱导的血小板聚集均无影响。有研究推测，p38 MAPK的潜在作用之一是激活磷脂酶A2 (cPLA2)，后者催化花生四烯酸的生成，进而生成血栓素。有趣的是，我们发现p38 MAPK抑制与阿司匹林抑制对胶原蛋白诱导的血小板聚集的影响截然相反。阿司匹林阻断TXA2的生成可显著抑制胶原蛋白的激活。然而，VX-702 对胶原介导的血小板聚集没有影响，这表明阻断 p38 MAPK 不会影响人血小板中血栓素的生成。因此，与阿司匹林阻断血小板中血栓素的生成不同，VX-702 等 p38 MAPK 抑制剂不会显著影响血小板功能，预计不会增加接受治疗患者出血副作用的风险。[1] |
| 分子式 |
C19H12F4N4O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
404.3
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| 精确质量 |
404.089
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| 元素分析 |
C, 56.44; H, 2.99; F, 18.80; N, 13.86; O, 7.91
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| CAS号 |
745833-23-2
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| 相关CAS号 |
479543-46-9; 745833-23-2
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| PubChem CID |
10341154
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
555.2±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
289.6±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.629
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| LogP |
0.76
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| tPSA |
102.31
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
603
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1C1=C(C(N([H])[H])=O)C([H])=C([H])C(=N1)N(C(N([H])[H])=O)C1C(=C([H])C([H])=C([H])C=1F)F)F
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| InChi Key |
FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H12F4N4O2/c20-9-4-5-10(14(23)8-9)16-11(18(24)28)6-7-15(26-16)27(19(25)29)17-12(21)2-1-3-13(17)22/h1-8H,(H2,24,28)(H2,25,29)
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| 化学名 |
6-(N-carbamoyl-2,6-difluoroanilino)-2-(2,4-difluorophenyl)pyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4734 mL | 12.3671 mL | 24.7341 mL | |
| 5 mM | 0.4947 mL | 2.4734 mL | 4.9468 mL | |
| 10 mM | 0.2473 mL | 1.2367 mL | 2.4734 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
BChE/p38-α MAPK-IN-1
p38 Kinase-IN-9
MKK6 SDTD Recombinant Human Active Protein Kinase
BMS-626531
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
