| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HDAC6 (IC50 = 0.4 nM); HDAC1 (IC50 = 8.35 nM); HDAC2 (IC50 = 15.4 nM); HDAC3 (IC50 = 51.6 nM); HDAC8 (IC50 = 1430 nM)
HDAC6 (histone deacetylase 6). Biochemical IC50: WT161 IC50 = 0.40 nM against HDAC6; for comparison, SAHA IC50 = 0.03 nM, tubacin IC50 = 1.62 nM. Selectivity: WT161 IC50 against HDAC3 = 51.61 nM [1]. HDAC6 (histone deacetylase 6). WT161 is a potent and selective inhibitor of HDAC6. It inhibits HDAC6 with an IC₅₀ of 0.40 nM and shows selectivity over HDAC3 (IC₅₀ = 51.61 nM). The compound also inhibits metallo-β-lactamase domain-containing protein 2 (MBLAC2). WT161 selectively inhibits HDAC6 and dramatically increases levels of acetylated α-tubulin (Ac-α-tubulin) with little effect on global lysine acetylation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
WT161 对整体赖氨酸乙酰化水平影响甚微，但能选择性抑制 HDAC6，并显著提高乙酰化 α-微管蛋白 (Ac-α-tubulin) 的水平。WT161 的 IC50 值介于 1.5 至 4.7 µM 之间，在所有测试的多发性骨髓瘤细胞系中均表现出显著的毒性。WT161 与硼替佐米联用会导致多聚泛素化蛋白的显著积累以及细胞应激，进而激活 caspase 并诱导细胞凋亡。更重要的是，研究表明，与多发性骨髓瘤细胞耐药性相关的骨髓基质细胞以及硼替佐米耐药细胞均对这种联合治疗反应良好[1]。
WT161 是一种强效且选择性的 HDAC6 抑制剂。生物化学研究表明，WT161 对 HDAC6 的抑制 IC50 值为 0.40 nM，对 HDAC3（IC50 值为 51.61 nM）和其他 HDAC 家族成员的选择性超过 100 倍 [1]。在细胞中，WT161 选择性地增加乙酰化 α-微管蛋白 (Ac-α-tubulin) 的水平，而对整体赖氨酸乙酰化水平的影响很小，这已通过高内涵成像得到证实。WT161 可在 2 小时内诱导多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 Ac-α-tubulin 的积累，且这种诱导是可逆的 [1]。WT161 对多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系的生长具有抑制作用，IC50 值范围为 1.5 至 4.7 μM。在MM.1S细胞中，WT161的IC50为3.6 μM，而tubacin的IC50为9.7 μM [1]。WT161与硼替佐米（BTZ）或卡非佐米（CFZ）联用可增强其对多发性骨髓瘤（MM）细胞的细胞毒性。在RPMI8226细胞中，WT161浓度（0、3、4、5、6、7 μM）与BTZ（0、5、7.5、10、12.5、15 nM）或CFZ联用均显示出协同抑制细胞生长的作用。在MM.1S细胞中，WT161与BTZ联用比tubacin+BTZ具有更强的细胞毒性[1]。 WT161可增强BTZ诱导的多聚泛素化蛋白积累、JNK激活、CHOP和ATF4（内质网应激标志物）上调、IRE1α和PERK下调、XIAP减少以及caspase-3、-8、-9和PARP裂解的诱导，最终导致细胞凋亡[1]。 WT161与BTZ联用可克服MM.15/BMSC共培养体系中BMSC介导的耐药性，并且随着WT161浓度（0、1.25、2.5、1.65）的增加，也可克服ANBL-6-V5R细胞（BTZ耐药细胞）的获得性BTZ耐药性。 5、10、20 μM）[1]。 体外实验表明，WT161 以 0.40 nM 的 IC₅₀ 值抑制 HDAC6，且对 HDAC3 具有选择性（IC₅₀ = 51.61 nM）。它能诱导 α-微管蛋白乙酰化，这是一个 HDAC6 依赖性过程，而对整体赖氨酸乙酰化的影响极小。WT161 可诱导多发性骨髓瘤 (MM) 细胞中乙酰化微管蛋白的积累和细胞毒性。该化合物对 HDAC6 的选择性抑制作用可产生特异性的细胞效应，而不会像泛 HDAC 抑制剂那样产生广泛的毒性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
WT161在50 mg/kg腹腔注射剂量下耐受性良好，但在100 mg/kg腹腔注射剂量下则表现出毒性。WT161与硼替佐米联合用药显示出显著的抗肿瘤作用[1]。
在人多发性骨髓瘤（MM）异种移植小鼠模型（将MM.15细胞皮下注射到SCID小鼠体内）中，WT161（50 mg/kg，腹腔注射，隔日一次）联合硼替佐米（0.5 mg/kg，静脉注射）治疗显著抑制了肿瘤进展，与载体对照组相比（P = 0.0078）。单药WT161或硼替佐米均未显示出显著的肿瘤生长抑制作用（分别为P = 0.095和P = 0.07）。在接受WT161治疗的小鼠的异种移植瘤组织中，Ac-α-微管蛋白染色增强，证实了其靶向活性[1]。 关于WT161的详细体内活性数据在公开资料中有限。作为一种口服生物利用度高的HDAC6抑制剂，WT161有望在多发性骨髓瘤和其他癌症的临床前模型中展现体内疗效。该化合物诱导细胞内α-微管蛋白乙酰化的能力表明其可在体内与其靶点结合。WT161已在多发性骨髓瘤的临床前模型中进行了评估，结果显示其具有细胞毒性。 |
| 酶活实验 |
WT161 是一种口服生物利用度高、高效且选择性强的 HDAC6 抑制剂，对 HDAC6、HDAC1 和 HDAC2 的 IC50 值分别为 0.4 nM、8.35 nM 和 15.4 nM；研究表明，其对其他 HDAC 的选择性超过 100 倍。
HDAC1-9 的生化活性测定按照先前报道的方法进行（参见论文中的参考文献 14）。本文未详细描述实验方案。使用该方法测定了WT161对HDAC6 (0.40 nM) 和HDAC3 (51.61 nM) 的IC50值[1]。 WT161的HDAC6酶抑制试验包括将重组HDAC6与荧光肽底物（例如，Ac-Arg-His-Lys-Lys(Ac)-AMC）在不同浓度的化合物存在下孵育。在37°C孵育后，终止反应，并测量荧光强度以量化脱乙酰酶活性。IC₅₀值由剂量反应曲线计算得出。选择性通过在类似条件下测试对其他HDAC亚型（例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11）的抑制作用来评估。 |
| 细胞实验 |
将浓度递增的 WT161 (0–10 μM) 加入 MM.1S 细胞中，培养 48 小时。采用 MTT 法评估细胞活力[1]。
细胞活力通过 MTT 法评估。将 MM.1S 细胞与浓度递增的 WT161 或 tubacin 共培养 48 小时，然后加入 MTT 检测细胞增殖。IC50 值根据剂量反应曲线计算得出[1]。 Western blotting：将 MM 细胞或患者来源的细胞用 WT161 (0.3–3 μM) 单独处理，或与硼替佐米 (3–5 nM) 联合处理，处理时间分别为 2–24 小时。全细胞裂解液经SDS-PAGE分离后，用针对Ac-α-微管蛋白、乙酰化赖氨酸、多聚泛素化蛋白、JNK、CHOP、ATF4、IRE1α、PERK、XIAP、裂解型caspase和PARP的抗体进行免疫印迹分析[1]。 用WT161和/或硼替佐米处理后，通过流式细胞术检测Annexin V阳性来评估细胞凋亡[1]。 与BMSCs共培养时，通过3H-胸苷摄取来评估细胞增殖。将MM.15细胞与BMSCs在WT161和递增浓度的硼替佐米存在下共培养24小时[1]。 在对硼替佐米耐药的ANBL-6-V5R细胞中，将细胞与递增浓度的WT161（0–20 μM）和硼替佐米共培养24小时，并通过MTT法评估细胞生长[1]。 将多发性骨髓瘤（MM）细胞系（例如MM.1S、RPMI-8226、U266或其他相关细胞系）培养于合适的培养基中。用递增浓度的WT161（通常为0.1 nM至10 μM）处理细胞48-72小时。使用MTT、CCK-8或CellTiter-Glo法评估细胞活力。 α-微管蛋白乙酰化水平通过Western印迹法，使用抗乙酰化α-微管蛋白抗体进行检测。为验证选择性，使用抗乙酰化赖氨酸抗体评估整体赖氨酸乙酰化水平。 |
| 动物实验 |
小鼠：将肿瘤异种移植小鼠分为若干组，分别接受 BTZ（0.5 mg/kg，静脉注射）、WT161（50 mg/kg，腹腔注射）、BTZ+WT161 或载体（对照组）治疗。BTZ 每周给药两次，WT161 连续给药五天。肿瘤体积的估算方法为隔天用游标卡尺测量肿瘤最长垂直直径[1]。
雌性 SCID 小鼠皮下注射 5×10^6 个 MM.15 细胞。当肿瘤平均体积达到 80 mm^3 时，将小鼠随机分为四组（每组 n=9）。WT161 配制成腹腔注射（ip）剂型，剂量为 50 mg/kg，隔日（qod）给药。硼替佐米 (BTZ) 每日静脉注射（iv）一次，剂量为 0.5 mg/kg。联合用药组接受两种药物的联合治疗。每两天测量一次肿瘤体积，并按（长×宽）²/2 计算。治疗持续26天[1]。 WT161的体内研究可能涉及多发性骨髓瘤或其他癌症的小鼠异种移植模型。将人多发性骨髓瘤细胞皮下移植到免疫缺陷小鼠体内。肿瘤形成后，每日或按特定方案口服不同剂量（例如10-50 mg/kg）的WT161。使用游标卡尺测量肿瘤体积，并监测体重。研究结束时切除肿瘤，分析α-微管蛋白乙酰化和其他生物标志物，以确认靶点结合情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠体内评估了WT161的药代动力学(PK)特性。该化合物的半衰期为1.4小时，腹腔注射后最大浓度(Cmax)为18 mg/L。基于体外活性（在MM细胞中的IC50为1.5–4.7 μM）和PK数据，经验性地确定了50–100 mg/kg的腹腔注射剂量[1]。
WT161具有口服生物利用度。其分子量为458.55 g/mol，分子式为C₂₇H₃₀N₄O₃。该化合物在DMSO中的溶解度为90 mg/mL。详细的药代动力学参数尚未广泛发表，但该化合物的口服生物利用度支持其在临床前模型中的应用。WT161通常以粉末形式储存在-20°C下，保质期长达3年。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在每日腹腔注射（ip）100 mg/kg/天的剂量下观察到WT161的毒性。然而，在隔日腹腔注射（qod）50 mg/kg的剂量下，WT161作为单药或与硼替佐米联合用药均具有良好的耐受性[1]。公开资料中关于WT161的详细毒理学数据有限。作为一种选择性HDAC6抑制剂，WT161预计比泛HDAC抑制剂具有更好的安全性，后者通常伴有显著的毒性。该化合物对HDAC6相对于其他HDAC亚型的选择性可能降低脱靶效应。临床前毒理学研究本应支持其进一步的开发。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LSM-6269 是一种叔胺。
WT161 是从包含约 400 个分子的腙类化合物库中开发的。它具有合成路线简化（三步反应，总收率为 40%）、不含立体中心等特点，因此可以进行大规模生产。其对 HDAC6 选择性的结构基础是 Y 形亲脂帽，该亲脂帽能够嵌入 HDAC6 中由 Phe200、Phe201 和 Leu270 形成的独特疏水腔中。WT161 是临床 HDAC6 抑制剂 ricolinostat (ACY-1215) 的前体 [1]。 WT161 (WT-161) 是一种高效、选择性强且口服生物利用度高的 HDAC6 抑制剂，IC₅₀ 为 0.40 nM。 WT161对HDAC6的选择性高于HDAC3（IC₅₀ = 51.61 nM），并能诱导α-微管蛋白乙酰化，而对整体赖氨酸乙酰化的影响极小。WT161可诱导多发性骨髓瘤细胞的细胞毒性。该化合物还能抑制MBLAC2。WT161是一种有前景的多发性骨髓瘤及其他HDAC6参与致病过程的癌症的治疗药物。其分子量为458.55 g/mol，分子式为C₂₇H₃₀N₄O₃。 |
| 分子式 |
C₂₇H₃₀N₄O₃
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|---|---|---|
| 分子量 |
458.55
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| 精确质量 |
458.231
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| 元素分析 |
C, 70.72; H, 6.59; N, 12.22; O, 10.47
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| CAS号 |
1206731-57-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
44601455
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.594
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| LogP |
5.34
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| tPSA |
94
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
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|
| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
603
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|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(N/N=C/C1=CC=C(N(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C=C1)CCCCCCC(NO)=O
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| InChi Key |
KXWWYFKVBFUVIZ-SGWCAAJKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H30N4O3/c32-26(15-9-1-2-10-16-27(33)30-34)29-28-21-22-17-19-25(20-18-22)31(23-11-5-3-6-12-23)24-13-7-4-8-14-24/h3-8,11-14,17-21,34H,1-2,9-10,15-16H2,(H,29,32)(H,30,33)/b28-21+
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| 化学名 |
N'-hydroxy-N-[(E)-[4-(N-phenylanilino)phenyl]methylideneamino]octanediamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1808 mL | 10.9039 mL | 21.8079 mL | |
| 5 mM | 0.4362 mL | 2.1808 mL | 4.3616 mL | |
| 10 mM | 0.2181 mL | 1.0904 mL | 2.1808 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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