| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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WT161是一种高效、选择性强且生物利用度高的组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6) 抑制剂，由靶向腙库合成法开发而成。其研发目的是研究HDAC6抑制剂在多发性骨髓瘤 (MM) 中单独以及与蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米 (BTZ)）联合应用时的抑制机制。与早期的HDAC6抑制剂tubacin相比，WT161的合成路线更为简化（三步反应，总收率为40%），并且已被用于证明，同时阻断蛋白酶体和聚集体蛋白降解可在体外和体内引发显著的抗MM活性[1]。
| 靶点 |
HDAC6 (IC50 = 0.4 nM); HDAC1 (IC50 = 8.35 nM); HDAC2 (IC50 = 15.4 nM); HDAC3 (IC50 = 51.6 nM); HDAC8 (IC50 = 1430 nM)
HDAC6 (histone deacetylase 6). Biochemical IC50: WT161 IC50 = 0.40 nM against HDAC6; for comparison, SAHA IC50 = 0.03 nM, tubacin IC50 = 1.62 nM. Selectivity: WT161 IC50 against HDAC3 = 51.61 nM [1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
WT161 对整体赖氨酸乙酰化水平影响甚微，但能选择性抑制 HDAC6，并显著提高乙酰化 α-微管蛋白 (Ac-α-tubulin) 的水平。WT161 的 IC50 值介于 1.5 至 4.7 µM 之间，在所有测试的多发性骨髓瘤细胞系中均表现出显著的毒性。WT161 与硼替佐米联用会导致多聚泛素化蛋白的显著积累以及细胞应激，进而激活 caspase 并诱导细胞凋亡。更重要的是，研究表明，与多发性骨髓瘤细胞耐药性相关的骨髓基质细胞以及硼替佐米耐药细胞均对这种联合治疗反应良好[1]。
WT161 是一种强效且选择性的 HDAC6 抑制剂。生物化学研究表明，WT161 对 HDAC6 的抑制 IC50 值为 0.40 nM，对 HDAC3（IC50 值为 51.61 nM）和其他 HDAC 家族成员的选择性超过 100 倍 [1]。在细胞中，WT161 选择性地增加乙酰化 α-微管蛋白 (Ac-α-tubulin) 的水平，而对整体赖氨酸乙酰化水平的影响很小，这已通过高内涵成像得到证实。WT161 可在 2 小时内诱导多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 Ac-α-tubulin 的积累，且这种诱导是可逆的 [1]。WT161 对多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系的生长具有抑制作用，IC50 值范围为 1.5 至 4.7 μM。在MM.1S细胞中，WT161的IC50为3.6 μM，而tubacin的IC50为9.7 μM [1]。WT161与硼替佐米（BTZ）或卡非佐米（CFZ）联用可增强其对多发性骨髓瘤（MM）细胞的细胞毒性。在RPMI8226细胞中，WT161浓度（0、3、4、5、6、7 μM）与BTZ（0、5、7.5、10、12.5、15 nM）或CFZ联用均显示出协同抑制细胞生长的作用。在MM.1S细胞中，WT161与BTZ联用比tubacin+BTZ具有更强的细胞毒性[1]。 WT161可增强BTZ诱导的多聚泛素化蛋白积累、JNK激活、CHOP和ATF4（内质网应激标志物）上调、IRE1α和PERK下调、XIAP减少以及caspase-3、-8、-9和PARP裂解的诱导，最终导致细胞凋亡[1]。 WT161与BTZ联用可克服MM.15/BMSC共培养体系中BMSC介导的耐药性，并且随着WT161浓度（0、1.25、2.5、1.65）的增加，也可克服ANBL-6-V5R细胞（BTZ耐药细胞）的获得性BTZ耐药性。 5、10、20 μM）[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
WT161在50 mg/kg腹腔注射剂量下耐受性良好，但在100 mg/kg腹腔注射剂量下则表现出毒性。WT161与硼替佐米联合用药显示出显著的抗肿瘤作用[1]。
在人多发性骨髓瘤（MM）异种移植小鼠模型（将MM.15细胞皮下注射到SCID小鼠体内）中，WT161（50 mg/kg，腹腔注射，隔日一次）联合硼替佐米（0.5 mg/kg，静脉注射）治疗显著抑制了肿瘤进展，与载体对照组相比（P = 0.0078）。单药WT161或硼替佐米均未显示出显著的肿瘤生长抑制作用（分别为P = 0.095和P = 0.07）。通过WT161治疗的小鼠的异种移植肿瘤组织中Ac-α-微管蛋白染色增加，证实了靶向活性[1]。 |
| 酶活实验 |
WT161 是一种口服生物利用度高、高效且选择性强的 HDAC6 抑制剂，对 HDAC6、HDAC1 和 HDAC2 的 IC50 值分别为 0.4 nM、8.35 nM 和 15.4 nM；研究表明，其对其他 HDAC 的选择性超过 100 倍。
HDAC1-9 的生化活性测定按照先前报道的方法进行（参考文献 14）。本文未详细描述实验方案。使用该方法测定了 WT161 对 HDAC6 (0.40 nM) 和 HDAC3 (51.61 nM) 的 IC50 值 [1]。 |
| 细胞实验 |
将浓度递增的 WT161 (0–10 μM) 加入 MM.1S 细胞中，培养 48 小时。采用 MTT 法评估细胞活力[1]。
细胞活力通过 MTT 法评估。将 MM.1S 细胞与浓度递增的 WT161 或 tubacin 共培养 48 小时，然后加入 MTT 检测细胞增殖。IC50 值根据剂量反应曲线计算得出[1]。 Western blotting：将 MM 细胞或患者来源的细胞用 WT161 (0.3–3 μM) 单独处理，或与硼替佐米 (3–5 nM) 联合处理，处理时间分别为 2–24 小时。全细胞裂解液经SDS-PAGE分离后，用针对Ac-α-微管蛋白、乙酰化赖氨酸、多聚泛素化蛋白、JNK、CHOP、ATF4、IRE1α、PERK、XIAP、裂解型caspase和PARP的抗体进行免疫印迹分析[1]。 用WT161和/或硼替佐米处理后，通过流式细胞术检测Annexin V阳性来评估细胞凋亡[1]。 与BMSCs共培养时，通过3H-胸苷摄取来评估细胞增殖。将 MM.15 细胞与 BMSCs 在 WT161 和递增浓度的硼替佐米存在下共培养 24 小时 [1]。 在 BTZ 耐药的 ANBL-6-V5R 细胞中，将细胞与递增浓度的 WT161 (0–20 μM) 和硼替佐米培养 24 小时，并通过 MTT 法评估细胞生长 [1]。 |
| 动物实验 |
小鼠：将肿瘤异种移植小鼠分为若干组，分别接受 BTZ（0.5 mg/kg，静脉注射）、WT161（50 mg/kg，腹腔注射）、BTZ+WT161 或载体（对照组）治疗。BTZ 每周给药两次，WT161 连续给药五天。肿瘤体积的估算方法为隔天用游标卡尺测量肿瘤最长垂直直径[1]。
雌性 SCID 小鼠皮下注射 5×10^6 个 MM.15 细胞。当肿瘤平均体积达到 80 mm^3 时，将小鼠随机分为四组（每组 n=9）。WT161 配制成腹腔注射（ip）剂型，剂量为 50 mg/kg，隔日（qod）给药。硼替佐米 (BTZ) 每日静脉注射（iv）一次，剂量为 0.5 mg/kg。联合用药组接受两种药物的联合治疗。每两天测量一次肿瘤体积，计算公式为（长度×宽度）^2 / 2。治疗持续了26天[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠体内评估了WT161的药代动力学(PK)特性。该化合物的半衰期为1.4小时，腹腔注射后最大浓度(Cmax)为18 mg/L。基于体外活性（在MM细胞中的IC50为1.5–4.7 μM）和PK数据，经验性地确定了50–100 mg/kg的腹腔注射剂量[1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
每日腹腔注射 100 mg/kg/天的 WT161 时观察到毒性。然而，隔日腹腔注射 50 mg/kg 的 WT161 作为单药或与硼替佐米联合用药时耐受性良好 [1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LSM-6269 是一种叔胺。
WT161 是从包含约 400 个分子的腙类化合物库中开发的。它具有合成路线简化（三步，总收率为 40%）、不含立体中心等特点，因此可以进行大规模生产。其对 HDAC6 选择性的结构基础是 Y 形亲脂帽，该亲脂帽能够嵌入 HDAC6 中由 Phe200、Phe201 和 Leu270 形成的独特疏水腔中。WT161 是临床 HDAC6 抑制剂 ricolinostat (ACY-1215) 的前体 [1]。 |
| 分子式 |
C₂₇H₃₀N₄O₃
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|---|---|---|
| 分子量 |
458.55
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| 精确质量 |
458.231
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| 元素分析 |
C, 70.72; H, 6.59; N, 12.22; O, 10.47
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| CAS号 |
1206731-57-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
44601455
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.594
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| LogP |
5.34
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| tPSA |
94
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
603
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(N/N=C/C1=CC=C(N(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C=C1)CCCCCCC(NO)=O
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| InChi Key |
KXWWYFKVBFUVIZ-SGWCAAJKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H30N4O3/c32-26(15-9-1-2-10-16-27(33)30-34)29-28-21-22-17-19-25(20-18-22)31(23-11-5-3-6-12-23)24-13-7-4-8-14-24/h3-8,11-14,17-21,34H,1-2,9-10,15-16H2,(H,29,32)(H,30,33)/b28-21+
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| 化学名 |
N'-hydroxy-N-[(E)-[4-(N-phenylanilino)phenyl]methylideneamino]octanediamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1808 mL | 10.9039 mL | 21.8079 mL | |
| 5 mM | 0.4362 mL | 2.1808 mL | 4.3616 mL | |
| 10 mM | 0.2181 mL | 1.0904 mL | 2.1808 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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