| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HDR
YU238259 targets homology-dependent DNA repair (HDR), a critical pathway for maintaining genome stability by accurately repairing DNA double-strand breaks using a homologous template. The compound specifically inhibits HDR while having no effect on PARP activity. By inhibiting HDR, YU238259 causes synthetic lethality in cells with defects in other DNA repair pathways, such as BRCA2-deficient cells. The compound shows synergism with radiotherapy and DNA-damaging chemotherapy that is potentiated by BRCA2 loss. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
YU238259 是一种同源依赖性 DNA 修复抑制剂，对 PARP 活性无影响。YU238259 对 BRCA2 缺陷细胞具有细胞毒性，其 LD50 值低至 8.5 μM。在 U2OS DR-GFP 或 U2OS EJ5-GFP 细胞中，YU238259 (0–5 μM) 以剂量依赖的方式显著降低 HDR 效率，但对 NHEJ 频率无影响。YU238259 (0–10 μM) 与常见突变肿瘤抑制基因的缺失表现出合成致死性，并与损伤 DNA 的放射疗法 (IR) 和化疗表现出协同作用，且这种协同作用可被 BRCA2 缺失放大[1]。体外实验表明，YU238259 是一种同源依赖性 DNA 修复抑制剂，对 PARP 活性无影响。该化合物对BRCA2缺陷细胞表现出细胞毒性，LD50低至8.5 μM。浓度为0-5 μM的YU238259可显著降低U2OS DR-GFP或U2OS EJ5-GFP细胞的HDR效率，且呈剂量依赖性，但对NHEJ频率无影响。浓度为0-10 μM的YU238259可导致常见突变肿瘤抑制基因的丢失，从而表现出合成致死性。该化合物与放射疗法和DNA损伤化疗具有协同作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
YU238259（3 mg/kg，腹腔注射）可抑制裸鼠体内 BRCA2 缺陷型肿瘤异种移植瘤的生长[1]。
体内实验表明，YU238259 在异种移植小鼠模型中具有抗肿瘤疗效。腹腔注射 3 mg/kg 的 YU238259 可抑制裸鼠体内 BRCA2 缺陷型肿瘤异种移植瘤的生长。该化合物可显著延缓 BRCA2 缺陷型人源肿瘤异种移植瘤的生长。这些体内研究证实了该化合物的合成致死策略及其治疗 DNA 修复缺陷型癌症的潜力。需要进一步的研究来全面评估其疗效和安全性。 |
| 酶活实验 |
由于YU238259靶向的是细胞DNA修复通路而非酶或受体，因此通常不进行体外酶/受体结合试验。然而，可以使用无细胞DNA修复试验来评估该化合物抑制HDR的能力。在这些试验中，通过在不同浓度的YU238259存在下测量细胞提取物对DNA底物的修复情况。使用合适的DNA底物可以验证该化合物对HDR而非NHEJ的特异性。这些试验证实了该化合物作为HDR抑制剂的作用机制。
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| 细胞实验 |
U2OS 细胞预先用 25 μM YU238259 或 DMSO 溶剂处理 1 小时，然后用 10 Gy 电离辐射 (IR) 照射。照射 8 小时后，固定细胞，用抗体和 Hoechst 染料染色，并进行成像。使用 YCMD InCell Analyzer 算法测量焦点。如果细胞中存在 ≥15 个焦点（BRCA1、pDNA-PK）或 ≥20 个焦点（53BP1），则判定为焦点阳性。
使用具有明确 DNA 修复能力的细胞系进行 YU238259 的体外细胞实验，例如 U2OS DR-GFP 细胞（用于 HDR 测量）和 U2OS EJ5-GFP 细胞（用于 NHEJ 测量）。用不同浓度的 YU238259 处理细胞，并基于 GFP 报告基因的表达，通过流式细胞术或荧光显微镜测量 HDR 或 NHEJ 效率。使用 MTT 或 CellTiter-Glo 检测法在 BRCA2 功能正常和 BRCA2 缺陷的细胞中评估细胞毒性。这些检测证实了该化合物对 HDR 的选择性抑制作用及其在 DNA 修复缺陷细胞中的合成致死性。 |
| 动物实验 |
在小鼠4-5周龄时，将3×10⁶个DLD-1或DLD-1 BRCA2-KO细胞悬浮于100 μL PBS中，皮下注射到069(nu)/070(nu/+)无胸腺裸鼠体内。超过80%的肿瘤存活。当肿瘤几何平均体积达到100 mm³时，小鼠分别腹腔注射3 mg/kg的YU238259或其3:1 DMSO:PBS溶剂，或5 mg/kg的YU128440或其1:19 DMSO:PBS溶剂（每次注射总量为100 μL）。每周三次（周一/周三/周五），共进行三次治疗，YU238259共注射12剂，YU128440共注射4剂。使用游标卡尺评估肿瘤生长情况。当小鼠的肿瘤体积超过 1000 mm³ 时，该动物将被安乐死[1]。
YU238259 的体内动物实验在 BRCA2 缺陷型肿瘤的异种移植小鼠模型中进行。将 BRCA2 缺陷型人类肿瘤细胞植入免疫缺陷裸鼠体内，并通过腹腔注射给予 YU238259 治疗，剂量例如 3 mg/kg。监测肿瘤生长抑制情况，终点指标包括肿瘤体积、肿瘤重量和生存期。通过免疫组织化学或蛋白质印迹法评估该化合物对肿瘤组织中 DNA 损伤标志物的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
YU238259 的分子量为 459.95 g/mol，分子式为 C22H22ClN3O4S。该化合物在 DMSO 中的溶解度最高可达 84 mg/mL (182.6 mM)，但在乙醇和水中微溶或不溶。其粉末在 -20°C 下可稳定保存长达 3 年。用于体内给药时，可将其配制成合适的载体进行腹腔注射。目前尚未有大量关于其详细药代动力学性质的报道。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
公开文献中尚未对YU238259的毒理学特征进行全面描述。作为一种DNA修复抑制剂，YU238259可能对正常细胞具有毒性，尤其是那些具有活跃DNA修复通路的细胞。然而，其合成致死性研究表明，它对具有DNA修复缺陷的癌细胞具有选择性。需要开展包括正常细胞系细胞毒性评估和动物模型急性毒性评估在内的标准毒理学研究，以确定其安全性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
YU238259 是一种新型的同源依赖性 DNA 修复 (HDR) 抑制剂，在 DNA 损伤反应和 DNA 修复缺陷的情况下表现出强大的合成致死性。它特异性抑制 HDR，而不抑制非同源末端连接 (NHEJ)。YU238259 对 BRCA2 缺陷细胞具有细胞毒性，其 LD50 低至 8.5 μM，并且与放射疗法和 DNA 损伤化疗具有协同作用。该化合物可显著延缓裸鼠体内 BRCA2 缺陷型人肿瘤异种移植瘤的生长。YU238259 是一种用于癌症研究的试验化合物，尚未获批上市。
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| 分子式 |
C22H22CLN3O4S
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|---|---|
| 分子量 |
459.945783138275
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| 精确质量 |
459.102
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| 元素分析 |
C, 57.45; H, 4.82; Cl, 7.71; N, 9.14; O, 13.91; S, 6.97
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| CAS号 |
1943733-16-1
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| 相关CAS号 |
1943733-16-1
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| PubChem CID |
121473004
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.2
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| tPSA |
106
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
656
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC2=CC=C(C=C2)C(=O)NCCC3=NC=C(C=C3)Cl
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| InChi Key |
BIHURSOREGLQBB-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H22ClN3O4S/c1-30-20-8-10-21(11-9-20)31(28,29)26-14-16-2-4-17(5-3-16)22(27)24-13-12-19-7-6-18(23)15-25-19/h2-11,15,26H,12-14H2,1H3,(H,24,27)
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| 化学名 |
N-[2-(5-chloropyridin-2-yl)ethyl]-4-[[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]methyl]benzamide
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| 别名 |
YU-238259; YU238259; YU 238259
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 91~110 mg/mL (197.9~239.2 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1741 mL | 10.8707 mL | 21.7415 mL | |
| 5 mM | 0.4348 mL | 2.1741 mL | 4.3483 mL | |
| 10 mM | 0.2174 mL | 1.0871 mL | 2.1741 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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