| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
leukotriene receptor/LTD4
Zafirlukast targets the cysteinyl leukotriene type 1 receptor (CysLT1), binding competitively with cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, and LTE4). It is a potent and selective CysLT1 receptor antagonist. By blocking the binding of leukotrienes to the CysLT1 receptor, Zafirlukast prevents leukotriene-mediated effects such as bronchoconstriction, inflammation, and mucus secretion. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
扎鲁司特含有一个N-甲基吲哚结构单元，其吲哚环上带有一个3-烷基取代基，使其结构与3-甲基吲哚相似。扎鲁司特与辣根过氧化物酶孵育后，可迅速形成分子量为880 Da的谷胱甘肽加合物（60分钟内转化率为10%）。扎鲁司特以浓度、时间和NADP(H)依赖的方式抑制CYP3A4的活性。一项研究表明，扎鲁司特在体外（非预孵育抑制）可抑制CYP3A酶活性，其Ki值为2 μM；然而，已有报道的Ki值更高，而我们测得的该抑制过程的Ki值为13.4 μM。扎鲁司特的高血浆蛋白结合率（>99%）会降低游离药物的浓度。扎鲁司特经两次连续的单电子氧化生成高亲电性的α,β-不饱和亚胺离子，该亚胺离子随后自发与谷胱甘肽（GSH）反应生成观察到的加合物。[1]
扎鲁司特是一种强效且选择性的CysLT1受体拮抗剂。它与半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4和LTE4）竞争性地结合CysLT1受体。该化合物能有效预防白三烯诱导的血管通透性增加、气道水肿和嗜酸性粒细胞浸润。它已被用于刺激胰岛β细胞系（MIN6）和胰岛，以进行胰岛素分泌测定。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
扎鲁司特是一种强效且选择性的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，主要用于预防支气管哮喘。口服剂量为 80 mg/kg 时，扎鲁司特可显著降低组织中髓过氧化物酶、还原型谷胱甘肽和过氧化氢酶的水平，而直肠给药则对这些指标无影响。[2] 扎鲁司特已在临床环境中进行研究，并获准用于哮喘的预防和慢性治疗。它通常与吸入性糖皮质激素和/或长效支气管扩张剂联合使用。该化合物可有效预防哮喘患者白三烯介导的支气管收缩和炎症。
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| 酶活实验 |
扎鲁司特是一种白三烯拮抗剂，用于治疗轻度至中度哮喘，但该药偶有发生特异性肝毒性。扎鲁司特的结构与3-甲基吲哚相似，因为它含有一个N-甲基吲哚部分，该部分在吲哚环上有一个3-烷基取代基。本文描述了扎鲁司特的代谢活化机制与3-甲基吲哚的代谢活化机制类似。大鼠和人肝微粒体对扎鲁司特的NADP(H)依赖性生物转化产生了一种活性代谢物，该代谢物以其GSH加合物的形式被检测到。质谱和核磁共振数据表明，GSH加合物是由GSH加成到扎鲁司特吲哚和甲氧基取代的苯环之间的亚甲基碳上形成的。研究表明，该活性代谢物在人肝微粒体中的形成完全由CYP3A酶催化。在静脉或口服给予扎鲁司特的大鼠胆汁中检测到相同的GSH加合物，证实了扎鲁司特在体内的代谢活化。基于模型过氧化物酶的结果以及在含H₂(¹⁸)O的孵育体系中产物醇的结构分析，扎鲁司特似乎经历了两次连续的单电子氧化脱氢反应。此外，扎鲁司特被证实是人肝微粒体以及含有cDNA表达的CYP3A4的微粒体中CYP3A4活性的机制性抑制剂。在人肝微粒体中测试的所有P450酶中，扎鲁司特对该酶具有选择性抑制作用。该失活过程的特征是 K(I) 为 13.4 μM，k(inact) 为 0.026 min⁻¹。总之，扎鲁司特脱氢生成亲电的 α,β-不饱和亚胺中间体可能与特异性肝毒性相关，和/或通过 CYP3A4 失活引起药物相互作用[1]。
扎鲁司特的体外受体结合试验通常采用放射性配体结合技术测定其与 CysLT1 受体的结合亲和力。将表达重组受体的细胞膜与放射性标记的配体和不同浓度的待测化合物一起孵育。IC50 值由竞争性结合曲线确定。 |
| 细胞实验 |
1. 我们研究了半胱氨酰白三烯1 (CysLT1) 受体拮抗剂普仑司特和扎鲁司特对豚鼠气管中35SO4标记黏液分泌的抑制作用。该黏液分泌由白三烯D4 (LTD4) 或致敏动物的抗原激发诱导。除部分对比实验外，激动剂和拮抗剂均经黏膜给药。在部分对比实验中，药物同时经黏膜和浆膜给药，以评估上皮对诱导分泌的影响。2. LTD4以浓度依赖的方式增加35SO4分泌，在100 μM浓度下最大增幅为对照组的23倍，EC50约为2 μM。与单独经黏膜给药相比，同时经黏膜和浆膜给药LTD4对分泌反应无显著影响。 LTC4 和 LTE4（均为 10 μM）均不影响 35SO4 的释放。普仑司特或扎鲁司特以浓度依赖的方式显著抑制 10 μM LTD4 诱导的 35SO4 释放，其中普仑司特和扎鲁司特的最大抑制率分别为 83% 和 78%，IC50 值分别为 0.3 μM 和 0.6 μM。黏膜和浆膜联合给药（各 5 μM）对黏膜-浆膜 10 μM LTD4 诱导的 35SO4 释放的抑制程度与黏膜给药相似。普仑司特（0.5 μM）使 LTD4 浓度反应曲线平行向右移动，pKB 为 7。普仑司特不抑制 ATP 诱导的 35SO4 输出。 3. 用卵清蛋白（10-500 μg ml⁻¹）刺激已主动致敏的豚鼠气管，可导致³⁵SO₄分泌量呈浓度依赖性增加，在200 μg ml⁻¹浓度下，³⁵SO₄分泌量较溶剂对照组增加20倍。抗组胺药吡拉明和西咪替丁（各0.1 mM）联合用药不能抑制致敏豚鼠气管中卵清蛋白诱导的³⁵SO₄分泌。黏膜组胺（10 μM或100 μM）或黏膜-浆膜组胺（100 μM）对³⁵SO₄分泌量均无显著影响。4. 普仑司特或扎鲁司特（各5 μM）可显著抑制致敏豚鼠气管中卵清蛋白诱导的³⁵SO₄分泌。分别降低了70%和65%。5 我们得出结论，在体外，致敏动物经LTD4或卵清蛋白激发后，豚鼠气管会分泌黏液，而这种作用可被CysLT1受体拮抗剂普仑司特和扎鲁司特抑制。这些拮抗剂可能有助于治疗以黏液分泌过多为临床症状的过敏性气道疾病，例如哮喘和过敏性鼻炎[3]。
扎鲁司特的体外细胞试验通常包括培养表达CysLT1受体的细胞。在有或无不同浓度扎鲁司特的情况下，用白三烯处理细胞，并测量下游信号通路或功能反应。通过化合物抑制白三烯诱导反应的能力来评估其拮抗活性。 |
| 动物实验 |
小鼠：本实验使用5-6周龄的A/J雌性小鼠。小鼠在7-8周龄时接受两次腹腔注射（ip）氨基甲酸乙烯酯（每次16 mg/kg，间隔7天）。第二次注射氨基甲酸乙烯酯两周后，在小鼠的饲料中添加白三烯抑制剂。饲料中应包含规定浓度的扎鲁司特（270或540 mg/kg）、齐留通（600或1200 mg/kg）和MK-886（30 mg/kg）。在接受白三烯抑制剂治疗的前六周，每周称量小鼠体重。之后每两到四周称量一次，直至处死。肺脏在进行石蜡包埋组织学检查前，先取出，用福尔马林固定一夜，然后转移至70%酒精中，检查是否存在肿瘤。
本研究旨在评估扎鲁司特对醋酸诱导的大鼠结肠毒性损伤的潜在保护作用。扎鲁司特是一种强效且选择性的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，主要用于预防支气管哮喘。本研究使用两种剂量的扎鲁司特（40和80 mg/kg），溶于阿拉伯胶中，分别经口或直肠（0.5 ml/kg）给药。采用标准检测方法测定了包括宏观评分、组织病理学和生化指标在内的多项参数，例如丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）、过氧化氢酶和还原型谷胱甘肽（GSH）水平。研究表明，口服80 mg/kg剂量的扎鲁司特预处理可显著降低组织中丙二醛和髓过氧化物酶的水平，并升高还原型谷胱甘肽和过氧化氢酶的水平，而直肠给药则未观察到显著变化。口服或直肠给药40 mg/kg剂量均未观察到显著的保护作用。现有数据表明，白三烯合成或作用的抑制可能在炎症性肠病（IBD）中发挥作用，因为白三烯被认为是该疾病的重要介质。[3] 扎鲁司特的体内动物研究通常采用哮喘或过敏性气道炎症的动物模型。通过灌胃给予动物不同剂量的化合物，并测量其对抗原刺激的气道反应。评估的参数包括气道阻力、炎症细胞浸润和细胞因子水平。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服后吸收迅速，但高脂肪或高蛋白餐后吸收会降低。最常见的代谢物是羟基化代谢物，主要经粪便排泄。表观口服清除率 = 70 L 7-11岁儿童的表观口服清除率为 20 L/h，7-11岁儿童的表观口服清除率为 11.4 L/h，5-6岁儿童的表观口服清除率为 9.2 L/h。代谢/代谢物 肝脏代谢 扎法利达唑已知的人体代谢物包括环戊基 N-[1-(羟甲基)-3-({2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苯基}甲基)吲哚-5-基]氨基甲酸酯和 3-羟基环戊基 N-[3-({2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苯基}甲基)-1-甲基吲哚-5-基]氨基甲酸酯。 生物半衰期 10 小时 扎鲁司特的分子量为 575.68 g/mol，分子式为 C31H33N3O6S。熔点为 138-140°C。它微溶于甲醇，易溶于四氢呋喃、丙酮和二甲基亚砜 (DMSO)，几乎不溶于水。该化合物为灰白色至淡粉色结晶固体。更多详细的理化性质信息，请参阅生产商提供的数据手册。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
前瞻性研究表明，接受扎福司特治疗的患者中ALT升高发生率为1.5%，其中大多数为轻度、无症状，即使继续治疗也能自行消退。安慰剂组中也常见类似比例的短暂性ALT升高。扎福司特引起的具有临床意义的肝脏疾病较为罕见，但已有大量文献记载，其中一些病例病情严重，导致肝功能衰竭、需要肝移植或死亡。肝损伤症状通常在治疗开始后2至6个月内出现，但也有报道称潜伏期更长（8-13个月）。症状包括疲乏、恶心和右上腹疼痛，随后出现尿色深、黄疸和瘙痒。肝酶升高的模式通常为肝细胞性，类似于急性病毒性肝炎。嗜酸性粒细胞增多症常见，但免疫超敏反应特征通常不明显，自身抗体也不常见（嗜酸性粒细胞增多症可能由潜在的过敏性哮喘引起）。已有死亡病例报告。再次接触可能导致损伤更快、更严重地复发；应避免再次接触。扎鲁司特还可能引起系统性血管炎和嗜酸性粒细胞增多症（Thau-Schönlein综合征），并可能伴有肝脏受累和轻度酶升高。概率评分：C（可能导致具有临床意义的肝损伤）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于哺乳期使用扎鲁司特的公开信息；然而，生产商数据表明，母乳中的药物剂量较低。扎鲁司特已用于12个月以下的婴儿。国际指南认为白三烯受体拮抗剂在哺乳期使用是安全的。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，未找到已发表的信息。◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到已发表的信息。蛋白结合率 99% 扎鲁司特已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于哮喘的预防和慢性治疗。常见副作用包括头痛、恶心和肝酶升高。该化合物旨在在医生的指导下用于治疗用途。肝病患者应谨慎使用。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
扎鲁司特属于吲哚类、氨基甲酸酯类和N-磺酰甲酰胺类药物。它是一种抗哮喘药物，也是一种白三烯受体拮抗剂。扎鲁司特是一种口服白三烯受体拮抗剂（LTRA），用于哮喘的维持治疗，通常与吸入性糖皮质激素和/或长效支气管扩张剂联合使用。它有片剂形式，通常每日服用两次。另一种白三烯受体拮抗剂是孟鲁司特（顺尔宁），通常每日服用一次。扎鲁司特阻断半胱氨酸白三烯与CysLT1受体的结合，从而减少气道收缩、肺部黏液积聚和呼吸道炎症。扎鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂。其作用机制是作为白三烯受体拮抗剂和细胞色素P450 2C9抑制剂。扎鲁司特是一种口服白三烯受体拮抗剂，广泛用于哮喘的预防和慢性治疗。扎鲁司特与罕见但偶有严重的急性肝损伤病例相关。扎鲁司特是一种甲苯化合物，也是一种白三烯受体拮抗剂（LTRA），具有抗哮喘作用，并可能预防包膜挛缩。给药后，扎鲁司特选择性地竞争性结合并阻断半胱氨酰白三烯1受体（CYSLTR1），从而阻止强效促炎介质白三烯C4、D4和E4的结合。这可以预防白三烯介导的效应，包括嗜酸性粒细胞和中性粒细胞迁移增强、白细胞黏附增加、单核细胞和中性粒细胞聚集增加、气道水肿、炎症、毛细血管通透性增加和支气管收缩。此外，扎鲁司特可以减少植入后胶原沉积、纤维化和包膜增厚，从而预防瘢痕组织形成。药物适应症：用于哮喘的预防和慢性治疗。
FDA标签 作用机制 扎鲁司特是白三烯D4和E4（LTD4和LTE4）的选择性竞争性受体拮抗剂，LTD4和LTE4是慢反应性过敏物质（SRSA）的组成成分。半胱氨酰白三烯的生成和受体占据与哮喘的病理生理密切相关，包括气道水肿、平滑肌收缩以及与炎症过程相关的细胞活性改变，所有这些都会导致哮喘的体征和症状。 药效学 扎鲁司特是一种合成的选择性肽类白三烯受体拮抗剂 (LTRA)，用于预防和慢性治疗哮喘。一项研究发现，哮喘患者对吸入的 LTD4 的支气管收缩活性比非哮喘患者敏感 25-100 倍。体外 研究表明，扎鲁司特可拮抗实验动物和人类气道平滑肌中三种白三烯（LTC4、LTD4 和 LTE4）的收缩活性。扎鲁司特可预防皮内注射LTD4引起的皮肤血管通透性增加，并抑制吸入LTD4诱导的嗜酸性粒细胞向动物肺部的浸润。 扎鲁司特（ICI 204219）是一种强效、选择性且口服有效的半胱氨酰白三烯1型受体（CysLT1）拮抗剂，用于哮喘的预防和慢性治疗。它是一种合成的选择性肽类白三烯受体拮抗剂（LTRA）。它通常与吸入性糖皮质激素和/或长效支气管扩张剂联合使用。该化合物于1996年获得FDA批准，并作为处方药上市。 |
| 分子式 |
C31H33N3O6S
|
|---|---|
| 分子量 |
575.6752
|
| 精确质量 |
575.208
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| 元素分析 |
C, 64.68; H, 5.78; N, 7.30; O, 16.67; S, 5.57
|
| CAS号 |
107753-78-6
|
| 相关CAS号 |
Zafirlukast-d7; 1217174-18-9; Zafirlukast-13C,d3; Zafirlukast-13C,d6
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| PubChem CID |
5717
|
| 外观&性状 |
Off-white to pink solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 熔点 |
139°C
|
| 折射率 |
1.641
|
| LogP |
6.15
|
| tPSA |
131.09
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
41
|
| 分子复杂度/Complexity |
1010
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])(N([H])C(C1C([H])=C([H])C(=C(C=1[H])OC([H])([H])[H])C([H])([H])C1=C([H])N(C([H])([H])[H])C2C([H])=C([H])C(=C([H])C1=2)N([H])C(=O)OC1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)(=O)=O
|
| InChi Key |
YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H33N3O6S/c1-20-8-4-7-11-29(20)41(37,38)33-30(35)22-13-12-21(28(17-22)39-3)16-23-19-34(2)27-15-14-24(18-26(23)27)32-31(36)40-25-9-5-6-10-25/h4,7-8,11-15,17-19,25H,5-6,9-10,16H2,1-3H3,(H,32,36)(H,33,35)
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| 化学名 |
cyclopentyl N-[3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindol-5-yl]carbamate
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| 别名 |
ICI-204219; ICI204219; ICI 204219; ICI-204,219; ICI 204,219; ICI204,219; Zafirlukast; brand names Accolate, Accoleit, and Vanticon; Olmoran; Cyclopentyl (3-(2-methoxy-4-((o-tolylsulfonyl)carbamoyl)benzyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl)carbamate;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~173.7 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 5%DMSO + 40%PEG300 + 5%Tween 80 + 50%ddH2O: 5.0mg/ml (8.69mM) 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7371 mL | 8.6854 mL | 17.3708 mL | |
| 5 mM | 0.3474 mL | 1.7371 mL | 3.4742 mL | |
| 10 mM | 0.1737 mL | 0.8685 mL | 1.7371 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04339140 | Recruiting | Drug: Zafirlukast | Ovarian Cancer | Beth Israel Deaconess Medical Center |
June 24, 2020 | Phase 2 |
| NCT06069063 | Not yet recruiting | Drug: Zafirlukast | Allergy to Cats | Allergy & Asthma Medical Group & Research Center |
January 5, 2024 | Phase 2 |
| NCT01283061 | Completed | Drug: Zafirlukast | Healthy | Dr. Reddy's Laboratories Limited | December 2007 | Phase 1 |
| NCT02950480 | Terminated | Drug: zafirlukast Other: Standard of Care (no intervention) |
Breast Cancer | University of California, San Francisco |
March 13, 2017 | Phase 2 |
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463611831
