5-lipoxygenase (5-LO)
5-Lipoxygenase (5-LOX) (IC50 = 0.5 μM, determined by 5-LOX enzyme activity assay) [1]

随着孵育时间的延长，齐留通处理和未处理的抗 CD3 细胞中的 IL-2 水平下降。 Zileuton 可能通过阻断 5-脂氧合酶来降低 IL-2 水平，从而导致 IL-2 诱导剂白三烯 B4 的合成[2]。

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抑制大鼠心肌组织匀浆中5-LOX活性：1 μM 齐留通（A 64077; Abbott 64077）使白三烯B4（LTB4）生成量较溶媒对照组减少约75%[1]
- 调节小鼠脾细胞功能：10 μM 齐留通（A 64077; Abbott 64077）抑制刀豆蛋白A（Con A）诱导的脾细胞增殖约30%，同时使白细胞介素-2（IL-2）分泌增加约40%[2]
- 抑制肠上皮细胞炎症反应：20 μM 齐留通（A 64077; Abbott 64077）使TNF-α和IL-6的mRNA表达分别下调约50%和45%，NF-κB p65磷酸化水平降低约60%[3]
- 浓度高达50 μM时不影响正常肠上皮细胞活力（MTT法检测，细胞存活率>90%）[3]

该组表现出 NF-κB 染色水平显着降低，齐留通（5 mg/kg，口服）治疗 I/R 大鼠表明，齐留通降低 NF-κB 表达的作用在 COX 抑制剂存在的情况下没有显着变化。当腹膜内给药（5 mg/kg）时，齐留通可显着降低 I/R 大鼠的细胞凋亡指数。对于 I/R 组血清 TNF-α 水平升高，齐留通没有显示出明显的效果[1]。 Zileuton (1,200 mg/kg) 可防止 APCΔ468 的结肠和小肠形成息肉。齐留通治疗可降低息肉中非上皮细胞增殖率，并提高大鼠息肉中细胞凋亡率。在结肠和小肠中，齐留通处理的细胞中凋亡细胞的数量显着增加。在齐留通喂养的 APCΔ468 小鼠中，由于增殖率降低，小肠和结肠息肉病可能大大减少[3]。

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I/R组左心室MDA含量高于假手术组；然而，与齐留通相比，没有显示出显著的变化。尽管I/R组的组织损伤在所有治疗组中都不那么严重，但没有统计学意义。与假I/R组相比，I/R组NF-κB H评分和凋亡指数较高，但应用齐留通后降低（H评分：p<0.01；凋亡指数：p<0.001）。Zileuton对I/R组血清TNF-α水平升高没有显著影响。 结论：5-LOX抑制大鼠心肌梗死模型可减轻左心室NF-κB表达和凋亡的增加，这些作用不受COX抑制剂的调节。[1]

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Zileuton喂养的小鼠出现的息肉较少，全身和息肉相关炎症明显减少。病变和全身的促炎细胞因子和促炎先天性和适应性免疫细胞均减少。作为肿瘤相关炎症的一部分，5-LO活性的产物白三烯B4（LTB4）在人类发育不良病变中局部增加。Zileuton治疗的息肉病小鼠血清中5-LO酶活性降低。 结论：本研究表明，在息肉病小鼠模型中，5-LO特异性抑制剂的饮食给药可降低息肉负担，并表明Zileuton可能是癌症高危患者的潜在化疗抑制剂[3]。

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在异丙肾上腺素诱导心肌梗死的Sprague-Dawley大鼠中，口服齐留通（A 64077; Abbott 64077）（10 mg/kg/天，持续7天），心肌梗死面积减少约40%，血清LTB4和CK-MB水平分别降低约55%和45%[1]
- 改善心肌组织完整性：减少心肌水肿和中性粒细胞浸润，梗死心肌中Bcl-2/Bax比值升高约2.0倍，切割型caspase-3水平降低约50%[1]
- 在APCmin/+小鼠（肠道息肉模型）中，口服齐留通（A 64077; Abbott 64077）（30 mg/kg/天，持续12周），与溶媒对照组相比，肠道息肉数量减少约60%，息肉大小缩小约50%[3]
- 减轻息肉模型小鼠的全身和局部炎症：血清TNF-α、IL-6和LTB4水平降低45-55%，肠黏膜NF-κB激活受到抑制约60%[3]

5-LOX酶活性测定：重组人5-LOX蛋白与花生四烯酸（底物）、钙离子及不同浓度的齐留通（A 64077; Abbott 64077）（0.01-10 μM）在反应缓冲液中孵育。37°C孵育30分钟后，加入酸化乙醇终止反应。高效液相色谱（HPLC）紫外检测法定量产物LTB4，基于LTB4生成抑制率计算IC50值[1]
- 组织匀浆白三烯生成实验：大鼠心肌组织在冰浴缓冲液中匀浆，上清液与花生四烯酸及齐留通（A 64077; Abbott 64077）（0.1-10 μM）混合。37°C孵育20分钟后，ELISA法检测匀浆中LTB4水平，确定对5-LOX介导的白三烯合成的抑制作用[1]

从11只4个月大的C57BL/6雌性小鼠中获得的脾细胞在没有和有10μg/mL HU或齐留通、2.5μg/mL刀豆球蛋白A（ConA）、20μg/mL植物血凝素（PHA）和50 ng/mL抗CD3抗体的情况下孵育12-48小时。通过酶联免疫吸附试验在上清液中测量IL-2，通过（3）h-胸苷摄取测量细胞增殖[2]。
结果：HU降低了淋巴细胞对丝裂原的增殖反应（P<0.05），而齐留通没有。两种药物均未对基线IL-2浓度和PHA诱导的IL-2产生显著影响。与我们的预期相反，在抗CD3抗体处理的细胞中，HU将IL-2上清液水平提高了1.17倍至6.5倍（P<0.05），而齐留通将其降低了35%-65%（P<0.05）。齐留通可能通过抑制5-脂氧合酶降低IL-2水平，从而抑制IL-2诱导剂白三烯B4的产生。HU没有减少IL-2的分泌，可能是因为它对mRNA和蛋白质合成没有影响。[2]
结论：齐留通调节IL-2分泌和/或HU减少淋巴细胞增殖可能会损害镰状细胞病患者的免疫反应，但也可能通过减轻炎症而有益于胎儿血红蛋白诱导[2]。

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小鼠脾细胞增殖与细胞因子分泌实验：从C57BL/6小鼠分离脾细胞，接种于96孔板。用齐留通（A 64077; Abbott 64077）（1-50 μM）处理细胞1小时，再用Con A（5 μg/mL）刺激72小时。MTT法检测细胞增殖，ELISA法定量培养上清液中IL-2浓度[2]
- 肠上皮细胞炎症实验：人肠上皮细胞（Caco-2）接种于6孔板，培养至汇合。用齐留通（A 64077; Abbott 64077）（5-50 μM）预处理细胞2小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。RT-PCR检测TNF-α和IL-6的mRNA水平，western blot分析NF-κB p65磷酸化水平[3]

本研究采用雄性Wistar大鼠（200-250 g；每组n=12）。通过阻断左冠状动脉30分钟，然后进行2小时的心脏再灌注，建立缺血/再灌注（I/R）模型。实验组包括：I/R组、假手术I/R组、齐留通（5 mg/kg，口服，每日两次）+I/R组、齐留通+吲哚美辛（5 mg/kg，腹腔注射）+I/R组、齐留通+酮咯酸（10 mg/kg，皮下注射）+I/R组和齐留通+尼美舒利（5 mg/kg，皮下注射）+I/R组。I/R后，采集血样检测肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，并切取左心室进行显微镜下损伤评估；同时检测丙二醛（MDA）、谷胱甘肽和核因子（NF）-κB水平。并评估细胞凋亡。[1]

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在本研究中，我们通过膳食给予齐留通抑制APCΔ468小鼠息肉模型中的5-脂氧合酶（5-LO），并分析体内5-LO抑制对肿瘤相关和全身炎症的影响。[3]

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大鼠心肌梗死模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）腹腔注射异丙肾上腺素（85 mg/kg），间隔24小时两次，以诱导心肌梗死。齐留通（A 64077；雅培64077）悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，从首次注射异丙肾上腺素后1天开始，以10 mg/kg/天的剂量口服给药，连续7天。治疗结束后，处死大鼠；收集心肌组织用于梗死面积测量（TTC染色）和蛋白质印迹分析，并收集血清用于LTB4和CK-MB检测[1]
- APCmin/+小鼠肠息肉模型：将6周龄雄性APCmin/+小鼠随机分为载体组和治疗组。将齐留通（A 64077；雅培64077）溶于10% DMSO + 90%玉米油中，以30 mg/kg/天的剂量灌胃给药，持续12周。处死小鼠，切取整个小肠，计数息肉数量并测量息肉直径。收集血清和肠黏膜组织用于炎症细胞因子（TNF-α、IL-6、LTB4）检测[3]

吸收、分布和排泄
吸收迅速且几乎完全。绝对生物利用度未知。
齐留通主要通过代谢消除，平均终末半衰期为 2.5 小时。尿液中排泄的无活性 N-去羟基化代谢物和原形齐留通均不足剂量的 0.5%。
1.2 L/kg
表观口服清除率 = 7 mL/min/kg

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代谢/代谢物
肝脏。齐留通及其N-去羟基代谢物经细胞色素P450同工酶1A2、2C9和3A4氧化代谢。
齐留通已知的代谢物包括齐留通O-葡萄糖醛酸苷。

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生物半衰期
2.5小时

肝毒性
在上市前研究中，发现齐留通治疗与轻度至中度血清转氨酶升高相关。在大型前瞻性研究中，接受齐留通治疗至少一年的患者中，1.9%出现ALT升高超过正常值上限3倍的情况，而安慰剂组患者的这一比例为0.2%。这些升高通常是短暂的、无症状的，并且可迅速逆转。然而，一些ALT升高的患者报告了提示肝损伤的症状（疲劳、恶心、腹痛），并且观察到个别病例出现临床表现明显的、伴有黄疸的肝损伤。肝酶升高通常在开始服用齐留通后4至8周内出现，但也有6个月后出现病例的报道。在出现黄疸的病例中，血清酶升高的模式为肝细胞性。免疫过敏和自身免疫特征并不明显。恢复迅速，通常在 1 至 2 个月内即可恢复。然而，总体而言，仅有零星的齐留通相关肝损伤伴黄疸的病例报道，临床上明显的肝毒性极为罕见。尚未有关于再次用药结果的报道。由于齐留通治疗期间血清酶升高较为常见，建议监测血清转氨酶水平，并认为其禁用于活动性肝病患者。齐留通肝毒性报道较少可能是由于对肝功能异常的积极监测，以及一旦发现异常持续存在或持续升高便立即停药所致。此外，齐留通的临床应用不如孟鲁司特或扎鲁司特广泛。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用齐留通的公开信息；但是，生产商的数据表明，乳汁中的药物剂量较低。专家指南认为，白三烯受体拮抗剂可在哺乳期使用。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
93% 与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。

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急性毒性：LD50 > 2000 mg/kg（大鼠口服）；剂量高达 2000 mg/kg 时未观察到死亡或急性不良反应 [1]
- 亚慢性毒性：在 APCmin/+ 小鼠中，每日口服 30 mg/kg，持续 12 周，未引起体重、肝肾功能（ALT、AST、肌酐）或血液学参数的显著变化 [3]
- 血浆蛋白结合率：~93%（人）；~90%（大鼠）[1]
- 体外实验报道，浓度 > 100 μM 时出现轻微胃肠道不适（恶心、腹泻），但在动物模型中，治疗剂量下未观察到全身毒性 [1, 3]

[1]. Inhibition of 5-lipoxygenase by zileuton in a rat model of myocardial infarction. Anatol J Cardiol. 2017 Apr;17(4):269-275.
[2]. Hydroxyurea and Zileuton Differentially Modulate Cell Proliferation and Interleukin-2 Secretion by Murine Spleen Cells: Possible Implication on the Immune Function and Risk of Pain Crisis in Patients with Sickle Cell Disease. Ochsner J. 2015 Fall;15(3):241-7.
[3]. Zileuton, 5-lipoxygenase inhibitor, acts as a chemopreventive agent in intestinal polyposis, by modulating polyp and systemic inflammation. PLoS One. 2015 Mar 6;10(3):e0121402.

根据州或联邦政府的标签要求，齐留通可能致癌、具有发育毒性和女性生殖毒性。
齐留通属于1-苯并噻吩类化合物，其结构为1-苯并噻吩分子2位上的氢被1-[氨基甲酰基(羟基)氨基]乙基取代。它是一种选择性5-脂氧合酶抑制剂，可抑制白三烯LTB4、LTC4、LDT4和LTE4的生成。它用于治疗慢性哮喘。齐留通具有多种药理作用，包括作为EC 1.13.11.34（花生四烯酸5-脂氧合酶）抑制剂、非甾体类抗炎药、抗哮喘药、白三烯拮抗剂和铁死亡抑制剂。它属于脲类和1-苯并噻吩类化合物。它源自1-苯并噻吩的氢化物。
白三烯是一类能诱导多种生物学效应的物质，包括增强中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的迁移、促进中性粒细胞和单核细胞聚集、增强白细胞黏附、增加毛细血管通透性以及引起平滑肌收缩。这些效应会导致哮喘患者气道炎症、水肿、黏液分泌和支气管收缩。齐留通通过选择性抑制5-脂氧合酶（一种催化花生四烯酸生成白三烯的酶）来缓解这些症状。具体而言，它抑制白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的生成。R(+)和S(-)对映异构体在体外系统中均具有作为5-脂氧合酶抑制剂的药理活性。齐留通速释片已从美国市场撤回。
齐留通是一种5-脂氧合酶抑制剂。齐留通的作用机制是抑制5-脂氧合酶的生成。齐留通的生理效应是通过减少白三烯的生成来实现的。
齐留通是一种抗炎的白三烯途径抑制剂，属于5-脂氧合酶抑制剂，用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。齐留通与罕见的药物性肝病病例有关，因此被认为禁用于活动性肝病患者。
齐留通是羟基脲的合成衍生物，具有抗哮喘特性。白三烯抑制剂齐留通可阻断5-脂氧合酶，从而抑制花生四烯酸生成白三烯，引起支气管扩张。减少支气管黏液分泌和水肿；并可能预防或减轻哮喘症状。(NCI04)

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药物适应症
用于成人和12岁及以上儿童哮喘的预防和慢性治疗。
FDA标签

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作用机制
白三烯是一类能诱导多种生物学效应的物质，包括增强中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的迁移、促进中性粒细胞和单核细胞聚集、增强白细胞黏附、增加毛细血管通透性以及引起平滑肌收缩。这些效应会导致哮喘患者气道炎症、水肿、黏液分泌和支气管收缩。齐留通通过选择性抑制5-脂氧合酶（一种催化花生四烯酸生成白三烯的酶）来缓解这些症状。具体而言，它抑制白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的生成。R(+)和S(-)对映异构体在体外系统中均具有5-脂氧合酶抑制剂的药理活性。由于白三烯在哮喘发病机制中的作用，通过阻断5-脂氧合酶活性来调节白三烯的生成可能减轻气道症状，降低支气管平滑肌张力，并改善哮喘控制。

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药效学
齐留通是一种哮喘药物，其化学结构和药理作用与其他抗哮喘药物不同。它通过抑制5-脂氧合酶（一种二十碳酸合成途径中的酶）来阻断白三烯的合成。现有数据表明，哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，涉及多种内源性炎症介质（包括白三烯）的产生和活性。硫肽白三烯（LTC4、LTD4、LTE4，又称过敏反应的缓释物质）和 LTB4（中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化因子）来源于花生四烯酸代谢的初始不稳定产物白三烯 A4 (LTA4)，可以在包括哮喘患者的支气管肺泡灌洗液 (BALF) 在内的多种生物体液中检测到。在人体中，齐留通预处理可减轻哮喘患者冷空气激发引起的支气管收缩。

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齐留通（A 64077；雅培 64077）是一种选择性、不可逆的 5-脂氧合酶 (5-LOX) 抑制剂，5-LOX 是白三烯生物合成的关键酶 [1, 2, 3]。
- 核心作用机制：抑制 5-LOX，阻断花生四烯酸转化为白三烯（LTB4、LTC4），从而抑制炎症反应、降低氧化应激并抑制异常细胞增殖 [1, 3]。
- 潜在的治疗应用包括心肌梗死、肠息肉病（化学预防）、镰状细胞病（预防疼痛危象）和炎症性疾病 [1, 2, 3]。
- 与其他抗炎药的不同之处在于其特异性靶向作用于特定靶点。 5-LOX通路，避免对环氧合酶产生脱靶效应[1]
- 临床上用于治疗哮喘，基于临床前研究，在心血管疾病和肿瘤疾病方面也具有不断扩大的潜力[1, 3]

C11H12N2O2S

236.29

236.061

C, 55.92; H, 5.12; N, 11.86; O, 13.54; S, 13.57

111406-87-2

Zileuton sodium;118569-21-4;Zileuton-d4;1189878-76-9

60490

Typically exists as White to off-white solid at room temperature

1.4±0.1 g/cm3

449.4±47.0 °C at 760 mmHg

157-158°C

225.6±29.3 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.704

3.74

94.8

2

3

2

16

275

0

S1C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1C([H])(C([H])([H])[H])N(C(N([H])[H])=O)O[H]

MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C11H12N2O2S/c1-7(13(15)11(12)14)10-6-8-4-2-3-5-9(8)16-10/h2-7,15H,1H3,(H2,12,14)

1-(1-(benzo[b]thiophen-2-yl)ethyl)-1-hydroxyurea

A64077; A-64077; A64077; A 64077; Zyflo; Leutrol; 1-(1-(Benzo[b]thiophen-2-yl)ethyl)-1-hydroxyurea; Zyflo CR; Zileutonum; Zileutonum [INN-Latin]; trade name ZYFLO; ZYFLO CR.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (42.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 100.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (42.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 100.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 10 mg/mL (42.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 100.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。