| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary molecular target of ZINC30303842 is the PWWP1 domain of NSD2 (nuclear receptor-binding SET domain protein 2). NSD2 is a histone methyltransferase that catalyzes the mono-, di-, and trimethylation of histone H3 at lysine 36 (H3K36me1, H3K36me2, H3K36me3). The PWWP domain of NSD2 is a protein domain that binds to histone H3 tails in a methylation-dependent manner, mediating the recruitment of NSD2 to chromatin. By binding to the PWWP1 domain, ZINC30303842 inhibits the interaction of NSD2 with chromatin, thereby preventing the enzyme from accessing its histone substrate and catalyzing H3K36 methylation. This inhibition disrupts the epigenetic regulation mediated by NSD2, which is implicated in the pathogenesis of multiple myeloma and other cancers. The compound's selectivity for the PWWP1 domain over other PWWP domains and other protein interaction domains would determine its specificity and potential off-target effects.
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| 体外研究 (In Vitro) |
MR837 是一种 NSD2-PWWP1 复合物 [1]。
ZINC30303842 的体外活性特征在于其与 NSD2-PWWP1 结构域的结合以及对 NSD2 功能的抑制。在生化结合实验中，该化合物与 PWWP1 结构域的解离常数 (Kd) 处于低微摩尔范围内。在基于细胞的实验中，ZINC30303842 抑制 NSD2 与染色质的相互作用，导致 NSD2 靶基因上的 H3K36me2 水平降低。该化合物的活性可通过蛋白质印迹或质谱法检测组蛋白甲基化水平来评估。在依赖 NSD2 活性的癌细胞系（例如，具有 t(4;14) 易位的多发性骨髓瘤细胞系）中，ZINC30303842 抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。该化合物的抗增殖活性通常采用 MTT 或 CellTiter-Glo 法测定，IC50 值预计在低微摩尔范围内。该化合物对 NSD2 相对于其他组蛋白甲基转移酶（例如 NSD1、NSD3、SETD2）的选择性是其特异性和潜在治疗窗口的重要参数。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
现有文献中关于ZINC30303842体内活性的报道并不多。作为一种NSD2-PWWP1拮抗剂，该化合物有望在多发性骨髓瘤及其他由NSD2过表达或突变驱动的癌症动物模型中展现抗肿瘤活性。在采用NSD2依赖性癌细胞系的异种移植模型中，口服或腹腔注射适当剂量的ZINC30303842有望抑制肿瘤生长，降低肿瘤组织中H3K36me2的水平，并提高生存率。该化合物的体内疗效取决于其药代动力学特性，包括口服生物利用度、组织分布和代谢稳定性。该化合物进入细胞核并抑制NSD2-染色质相互作用的能力对其体内活性至关重要。现有文献中未提供具体的体内数据，需要进一步研究来评估该化合物的治疗潜力。
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| 酶活实验 |
对于使用 ZINC30303842 进行的体外 NSD2-PWWP1 结合实验，采用以下方案：在大肠杆菌中表达重组 NSD2-PWWP1 结构域（氨基酸 300-450 或类似序列），并通过亲和层析纯化。使用等温滴定量热法 (ITC)、表面等离子共振 (SPR) 或荧光偏振法 (FP) 测定结合亲和力。对于 FP 实验，使用与组蛋白 H3 尾部（例如 H3K36me2）对应的荧光标记肽探针。将 PWWP1 结构域 (10-100 nM) 与荧光探针 (1-10 nM) 和不同浓度的 ZINC30303842 (0.001-1000 μM) 在测定缓冲液 (50 mM Tris-HCl，pH 7.5，150 mM NaCl，0.01% Triton X-100) 中于 25°C 孵育 30-60 分钟。使用配备偏振光学元件的微孔板读数仪测量荧光偏振。IC50 值通过非线性回归从剂量反应曲线计算得出。在竞争性测定中，在浓度递增的未标记竞争肽存在下测试该化合物。在选择性分析中，使用其他 PWWP 结构域（NSD1、NSD3、DNMT3A 等）进行类似的测定。
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| 细胞实验 |
对于使用 ZINC30303842 进行的体外细胞实验，通常采用以下方案：将 NSD2 依赖性癌细胞系（例如 KMS-11、KMS-34 或 NCI-H929 多发性骨髓瘤细胞）培养于含 10% FBS 和抗生素的 RPMI-1640 培养基中，置于 37°C、5% CO₂ 的培养箱中。将细胞以每孔 5,000-10,000 个细胞的密度接种于 96 孔板中，并使其过夜贴壁。将 ZINC30303842 溶解于 DMSO 中，并用培养基进行系列稀释，最终浓度范围为 0.01 至 100 μM（最终 DMSO 浓度 ≤ 0.1%）。处理细胞 24-72 小时。使用 CellTiter-Glo 或 MTT 法评估细胞活力，以确定 IC50 值。为了评估组蛋白甲基化，将细胞用化合物处理24-48小时后提取组蛋白。使用特异性抗体（抗H3K36me2、抗H3、抗总H3）通过Western blotting检测H3K36me2水平，并通过密度分析进行定量。为了评估染色质结合，使用抗NSD2或抗H3K36me2抗体进行染色质免疫沉淀（ChIP）实验，随后进行NSD2靶基因的qPCR检测。通过Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术评估细胞凋亡。通过碘化丙啶染色和流式细胞术进行细胞周期分析。
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| 动物实验 |
对于NSD2抑制剂的体内动物研究，通常采用以下方案：将NSD2依赖性癌细胞（例如KMS-11，5-10 × 10⁶个细胞）皮下注射到雌性无胸腺裸鼠（6-8周龄，18-22 g）的侧腹部。当肿瘤体积达到约100-200 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=6-8）。将ZINC30303842配制成合适的载体（例如0.5%甲基纤维素或10% DMSO、40% PEG400和50%生理盐水的混合物），并以10、30和100 mg/kg的剂量每日口服或腹腔注射给药，持续14-21天。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积。监测体重以评估毒性。研究结束时，切除肿瘤组织，称重，并进行组织病理学检查、免疫组织化学（H3K36me2、Ki67、cleaved caspase-3）和蛋白质印迹分析。采集血液样本用于药代动力学分析以及血液学和生化指标的测定。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
ZINC30303842 的药代动力学特性尚未完全阐明。根据其理化性质（分子量 282.36 g/mol，LogP 预测值约为 2.5-3.5），该化合物预计具有中等亲脂性，有利于口服吸收和组织分布。该化合物含有一个硫代酰胺基团，该基团可能易受细胞色素 P450 酶的代谢，并可能形成活性中间体。腈基可能发生水解或还原反应。预计其血浆蛋白结合率为中等至高（70-90%）。根据类似化合物的研究，估计其在啮齿动物体内的消除半衰期为 2-6 小时。需要进行包括静脉和口服给药在内的全面药代动力学研究，以确定实际的吸收、分布、代谢和消除参数。该化合物穿透细胞膜并到达细胞核的能力对其作为 NSD2-PWWP1 拮抗剂的活性至关重要。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
ZINC30303842 的毒性特征尚未得到系统评估。作为一种靶向组蛋白甲基转移酶的研究化合物，其毒理学特性尚不明确。该化合物应作为研究用化学品，并采取适当的安全预防措施进行处理。硫代酰胺基团是潜在肝毒性的结构警示，腈基也可能与潜在毒性相关。该化合物对组蛋白甲基化的影响可能广泛影响基因表达，从而导致潜在的脱靶毒性。任何治疗性药物的开发都需要进行全面的毒理学研究，包括啮齿动物急性经口毒性试验、28 天重复给药毒性试验（需对主要器官进行组织病理学检查）、Ames 诱变性试验、染色体畸变试验以及对正常组织表观遗传调控影响的评估。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
ZINC30303842（CAS号：1210906-48-1）是一种NSD2-PWWP1拮抗剂（MR837），分子式为C16H14N2OS，分子量为282.36 g/mol。它靶向NSD2的PWWP1结构域，NSD2是一种组蛋白甲基转移酶，与多发性骨髓瘤相关。未来的研究可以集中于优化该化合物对NSD2-PWWP1的结合亲和力和选择性，评估其在多发性骨髓瘤动物模型中的体内疗效，并将其开发为治疗NSD2驱动型癌症的潜在疗法。
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| 分子式 |
C16H14N2OS
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|---|---|
| 分子量 |
282.360162258148
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| 精确质量 |
282.08
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| 元素分析 |
C, 68.06; H, 5.00; N, 9.92; O, 5.67; S, 11.35
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| CAS号 |
1210906-48-1
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| PubChem CID |
37484611
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| LogP |
2.9
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| tPSA |
72.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
20
|
| 分子复杂度/Complexity |
404
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CC1N(CC2=CC=CS2)C(=O)C3=CC=C(C=C3)C#N
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| InChi Key |
WYAGGMZTARRIDX-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H14N2OS/c17-10-12-3-5-13(6-4-12)16(19)18(14-7-8-14)11-15-2-1-9-20-15/h1-6,9,14H,7-8,11H2
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| 化学名 |
4-cyano-N-cyclopropyl-N-[(thiophen-2-yl)methyl]benzamide
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| 别名 |
ZINC 30303842ZINC30303842 ZINC-30303842 Z 336955588Z336955588 Z-336955588 NSD2-PWWP1 antagonist 3fAKOS009208722 MCULE-1968973126 NCGC00337199-01
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
MEthanol : ~125 mg/mL (~442.70 mM)
DMSO : ~100 mg/mL (~354.16 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5416 mL | 17.7079 mL | 35.4158 mL | |
| 5 mM | 0.7083 mL | 3.5416 mL | 7.0832 mL | |
| 10 mM | 0.3542 mL | 1.7708 mL | 3.5416 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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