CDK4/6

在健康人的血浆中，abelacilb 的代谢物 M18 盐酸盐的 T1/2 为 43.1 小时 [3]。 CDK4/6 抑制剂的主要作用方式是通过阻断视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白的磷酸化来引起细胞周期停滞。 CDK4/6 抑制剂对癌细胞生物学进行其他修饰 [4]。

CDK4/6 抑制剂可增强给予肿瘤特异性 CD8+ T 细胞的小鼠的 T 细胞存活率和免疫记忆 [5]。

[1]. Abemaciclib in Combination with Single-Agent Options in Patients with Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase Ib Study. Clin Cancer Res (2018) 24 (22): 5543–5551.

[2]. Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) by conjugation of cdk4/6 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use. WO2017185031A1.

[3]. Abstract CT153: Pharmacokinetic drug interactions between abemaciclib and CYP3A inducers and inhibitors. Cancer Res. 2016-7-15; 76 (14_Supplement): CT153.

[4]. CDK4/6 Inhibition in Cancer: Beyond Cell Cycle Arrest. Trends Cell Biol. 2018 Nov;28(11):911-925.

[5]. Inhibition of CDK4/6 Promotes CD8 T-cell Memory Formation. Cancer Discov. 2021 Oct;11(10):2564-2581.

目的：阿贝西利（Abemaciclib）是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的双重抑制剂，已在非小细胞肺癌（NSCLC）的临床前研究中显示出活性。一项多中心、非随机、开放标签的Ib期研究旨在评估阿贝西利联合其他疗法治疗转移性NSCLC患者的安全性、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学和初步抗肿瘤活性。患者和方法：首先进行剂量递增阶段，以确定每日两次口服阿贝西利（150 mg、200 mg）联合培美曲塞、吉西他滨或雷莫芦单抗的MTD，随后对每种药物组合进行扩展阶段。培美曲塞和吉西他滨的给药方案按照说明书执行。阿贝西利联合雷莫芦单抗的研究考察了两种给药方案。结果：三个研究部分共纳入86例患者；所有患者均接受了至少1剂联合治疗。各组治疗中最常见的不良事件为疲乏、腹泻、中性粒细胞减少症、食欲下降和恶心。该试验未确定阿贝西利与培美曲塞或吉西他滨联合用药的最大耐受剂量（MTD），但确定了阿贝西利与第1天和第8天使用雷莫芦单抗（8 mg/kg）联合用药的最大耐受剂量。血浆样本分析显示，阿贝西利不影响联合用药的药代动力学，联合用药也不影响阿贝西利的暴露量。阿贝西利联合培美曲塞治疗组的疾病控制率为57%，阿贝西利联合吉西他滨治疗组为25%，阿贝西利联合雷莫芦单抗治疗组为54%。中位无进展生存期分别为 5.55 个月、1.58 个月和 4.83 个月。结论：阿贝西利与培美曲塞、吉西他滨或雷莫芦单抗联合用药，每日两次连续给药方案下，安全性良好。阿贝西利的暴露量与单药研究中观察到的结果一致。[1]

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阿贝西利是一种选择性强效的小分子细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4 和 CDK6) 抑制剂，目前正在研究其用于治疗难治性激素受体阳性 (HR+) 晚期或转移性乳腺癌。体外研究表明，CYP3A 负责阿贝西利及其活性代谢物 99% 以上的 CYP 介导的微粒体代谢。三项临床研究评估了阿贝西利在强效CYP3A诱导剂利福平或强效CYP3A抑制剂克拉霉素存在下的体内分布、代谢及药物相互作用潜力。在健康受试者（N = 6）中，单次口服150 mg [14C]-阿贝西利后测定了阿贝西利的体内分布和代谢。在利福平相互作用研究中，健康受试者（N = 24）分两次单次口服200 mg阿贝西利：第一次是在第一阶段第1天单独服用，第二次是在第二阶段第7天与600 mg利福平联合服用，此前受试者已每日一次（QD）服用利福平6天；服用阿贝西利后，利福平继续每日一次服用7天。在克拉霉素相互作用研究中，晚期癌症患者（N = 26）接受了两次单次口服50 mg阿贝西利治疗：第一阶段单独给药，第二阶段在克拉霉素（500 mg，每日两次）给药的第5天同时给药，随后继续服用克拉霉素7天。阿贝西利代谢广泛，粪便中回收的原药不足10%。在血浆中检测到了原药和3种活性代谢物：LSN2839567 [M2]、LSN3106729 [M18]和LSN3106726 [M20]。健康受试者中阿贝西利、M2、M18和M20的平均半衰期分别为29.0、104.0、55.9和43.1小时。与单独使用阿贝西利相比，与利福平联合用药使阿贝西利的AUC(0-？)和Cmax分别降低了95%和92%，总活性物质（阿贝西利+M2+M18+M20）的AUC(0-？)和Cmax分别降低了77%和45%。与单独使用阿贝西利相比，与克拉霉素联合用药使阿贝西利的AUC(0-？)和Cmax分别增加了237%和30%；总活性物质的AUC(0-？)增加了119%，Cmax降低了7%。阿贝西利的平均半衰期（t1/2）从28.8小时延长至63.6小时。根据生命体征、临床实验室评估和心电图数据，在健康受试者或晚期癌症患者中单次服用阿贝西利后，未观察到具有临床意义的安全性问题。人体吸收、分布、代谢和排泄研究表明，阿贝西利主要通过肝脏代谢清除。与强效CYP3A诱导剂和抑制剂的临床药物相互作用研究证实了CYP3A在阿贝西利代谢中的主要作用。由于强效CYP3A诱导剂和抑制剂的存在会导致阿贝西利及其活性代谢物的暴露量发生显著变化，因此应避免与这些药物同时使用，否则可能需要调整阿贝西利的剂量。[3] 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6) 的药理学抑制剂近年来已成为临床肿瘤学家的治疗手段，并在乳腺癌和其他癌症患者中显示出良好的疗效。尽管 CDK4/6 抑制剂的主要作用机制是抑制视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白磷酸化，从而诱导细胞周期阻滞，但它们还会以其他方式改变癌细胞生物学，这些方式也可用于治疗。这些方式包括调节促有丝分裂激酶信号通路、诱导衰老样表型以及增强癌细胞免疫原性。本文描述了 CDK4/6 抑制剂对癌细胞一些鲜为人知的作用，并提出了一些利用这些作用来增强其对癌症患者疗效的途径。[4] CDK4/6 抑制剂已获准用于治疗乳腺癌，目前正在进行其他恶性肿瘤的临床试验。我们研究了 CDK4/6 抑制剂在小鼠和人 CD8+ T 细胞早期激活阶段对 T 细胞的影响。接受肿瘤特异性 CD8+ T 细胞并用 CDK4/6 抑制剂治疗的小鼠表现出 T 细胞持久性和免疫记忆的增强。 CDK4/6抑制剂可上调小鼠和人CD8+ T细胞中MYC的负调控因子MXD4的表达。在小鼠CD8+ T细胞中沉默Mxd4或Myc基因表明该通路对记忆形成的重要性。我们利用单细胞转录组分析和T细胞受体克隆型追踪技术，评估了乳腺癌患者在接受帕博西尼或阿贝西利治疗前后新近激活的CD8+ T细胞。在人体中，CDK4/6抑制剂治疗可增加CD8+记忆前体细胞的频率，并下调其MYC靶基因的表达，提示CDK4/6抑制剂可能增强癌症患者的长期保护性免疫。意义：在小鼠和乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂可使新近激活的CD8+ T细胞向记忆表型转变。 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌以外的领域可能具有广泛的应用价值，尤其是在新辅助治疗中，可在接受检查点阻断治疗之前增强 CD8+ T 细胞对肿瘤抗原的启动。本文在本期专题中重点介绍，第 2355 页。[5]

C25H29CLF2N8O

531.000570058823

530.212

2704316-82-3

Abemaciclib metabolite M18-d8;Abemaciclib metabolite M18;2704316-81-2

145925653

Off-white to light yellow solid powder

104

4

10

7

37

701

0

WGFYSOPSZMTSSV-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C25H28F2N8O.ClH/c1-15(2)35-20-10-17(9-18(26)24(20)32-22(35)14-36)23-19(27)12-30-25(33-23)31-21-4-3-16(11-29-21)13-34-7-5-28-6-8-34;/h3-4,9-12,15,28,36H,5-8,13-14H2,1-2H3,(H,29,30,31,33);1H

[4-fluoro-6-[5-fluoro-2-[[5-(piperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]-1-propan-2-ylbenzimidazol-2-yl]methanol;hydrochloride

Abemaciclib metabolite M18 hydrochloride; 2704316-82-3; Abemaciclib metabolite M18 (hydrochloride); LSN3106729 (hydrochloride); EX-A8463; CDK ligand for PROTAC hydrochloride;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 125 mg/mL (235.40 mM)
H2O : 100 mg/mL (188.32 mM)

配方 1 中的溶解度: 50 mg/mL (94.16 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。