IC50: 5 nM (CTX-M-15), 8 nM (TEM-1)[1]

Avibactam 是一种抗菌作用极小的化合物，可抑制不动杆菌 OXA 碳青霉烯酶以及 A 类和 C 类 β-内酰胺酶，但不抑制金属类型[2]。头孢他啶 (HY-B0593)-avibactam (0-256 mg/L) 的 MIC50 和 MIC90 均为 8 mg/L，可抑制 16 个 blaKPC -2 阳性和 1 个 blaOXA-232 阳性肺炎克雷伯菌的生长[4]。

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- β-内酰胺酶抑制：Avibactam通过共价结合不可逆地占据A/C类β-内酰胺酶的活性位点，形成可逆的酰基酶中间体。对KPC-2的IC50为38 nM，对TEM-1为8 nM。这种抑制可恢复β-内酰胺类抗生素对耐药菌的活性[1,5]
- 协同抗菌活性：与头孢他啶联用，Avibactam将产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC90从>256 mg/L（头孢他啶单用）降至8 mg/L（联用）。对表达CTX-M-15的大肠杆菌，MIC90从128 mg/L降至4 mg/L [4,5]
- 突变体筛选：肠杆菌科细菌在头孢洛林+Avibactam压力下连续传代，筛选出孔蛋白突变体（如OmpC/F缺失）和β-内酰胺酶变异体（如TEM-1突变），对含Avibactam的联合用药MIC升高2–8倍[2]

头孢他啶-阿维巴坦（0.375 mg/g；皮下注射；每 8 小时一次，持续 10 天）对细菌有显着影响，并且已被证明对肺炎克雷伯菌 Y8 菌株感染的动物模型具有一定的治疗活性[3]。在感染铜绿假单胞菌并患有肺部感染的中性粒细胞减少小鼠中，阿维巴坦（64 mg/kg；皮下注射；一次）在末期血浆中的平均估计半衰期为 0.24 小时[3]。

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- 杀菌效力：在KPC-2阳性肺炎克雷伯菌感染的中性粒细胞减少小鼠模型中，单用头孢他啶（1024 mg/kg）疗效微弱（大腿菌落数4×10⁸–8×10⁸ CFU），而联用Avibactam（4:1比例）实现杀菌（菌落数2×10⁴–3×10⁴ CFU）。在大鼠腹腔脓肿模型中，联用治疗较单用头孢他啶减少细菌负荷6 log CFU/脓肿[4]
- 药代动力学特征：小鼠体内Avibactam终末半衰期为0.24 ± 0.04小时，分布容积1.18 ± 0.34 L/kg，快速渗透至感染组织上皮衬液（ELF）。皮下注射64 mg/kg后，ELF浓度超过KPC-2 IC50（38 nM）的时间≥6小时[3,5]

在 200 μL 反应体积中，将 1 μM TEM-1 在有或没有 5 μM Avibactam 的情况下在 37°C 下孵育 5 分钟，然后进行两个超滤柱 (UFC) 步骤以去除过量的抑制剂（带 Biomax 膜的 Ultrafree-0.5，5 -kDa 截止值）。在 4°C 下以 10,600×g 离心 8 分钟。每个超滤步骤后，用 180 μL 测定缓冲液稀释 20 μL 截留物，以恢复原始酶浓度。两次UFC处理后，通过液相色谱/MS/MS对游离阿维巴坦的量进行定量，发现其<原始浓度的5%。通过测量酰基酶样品中的 TEM-1 活性（稀释 4,000 倍）与未经 UFC 处理的酶进行比较来评估 UFC 期间的蛋白质损失，发现损失<5%[1]。

将过夜肉汤培养的细胞 (~109 cfu) 铺在补充有 (i) 1-16 倍 MIC 的头孢洛林加阿维巴坦 (1 或 4 mg/L) 或 (ii) 1 或 4 的头孢洛林的 Mueller-Hinton 琼脂上。 mg/L 加阿维巴坦，浓度为 1-8 倍，可将头孢洛林 MIC 降低至 1 或 4 mg/L。过夜孵育后对菌落进行计数并保留代表[2]。

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目的：头孢他林+阿维巴坦（NXL104）是一种具有a类和C类肠杆菌科β-内酰胺酶活性的新型联合抑制剂。我们调查了其突变抗性的风险。 方法：利用广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、AmpC β-内酰胺酶和KPC β-内酰胺酶从肠杆菌科中寻找单步和多步突变体并对其进行鉴定。 结果：头孢他林+阿维巴坦MIC倍数低的琼脂上发生过生长，但单步突变的频率<10（-9）。大多数突变体是不稳定的，只有三个在继代培养中仍然具有抗性。首先，从CTX-M-15阳性的大肠杆菌中，头孢他林+阿维巴坦的MIC升高，但生物体对头孢他林的抗性降低，对其他氧亚胺-头孢菌素的抗性丧失，当突变体bla（CTX-M-15）克隆到大肠杆菌DH5α时，这种情况仍然存在。测序鉴定出CTX-M-15变异中Lys237Gln的替换。另外两个稳定的单步突变体来自ampc低表达的阴沟肠杆菌菌株；这些对其他β-内酰胺的抗性没有改变或略有降低。两者都从AmpC的Ω环中删除了213-226氨基酸。从AmpC诱导和抑制的大肠杆菌中，通过多步选择获得了稳定的突变体，这些突变体不同程度地降低了AmpC和OmpF的表达，以及/或AmpC中Asn366His/Ile的替换。 结论：稳定的耐药突变体难以选择。AmpC-抑制的大肠杆菌有孔蛋白丢失或AmpC改变，包括Ω环缺失。CTX-M-15中的Lys237Gln替代产生了抗性，但在很大程度上消除了ESBL活性。[2]

动物/疾病模型： 6周龄BALB/c（Bagg白化）小鼠（雌性）：肺炎克雷伯菌Y8株感染模型[4]
剂量： 0.375 mg/g，与头孢他啶联合使用
给药途径： 皮下注射，感染后4小时给药，之后每8小时给药一次，持续10天
实验结果： 感染组小鼠70%在4天内死亡，PBS组小鼠全部在13天内死亡。治疗组小鼠在感染后每8小时给予抗生素治疗的情况下，所有小鼠均存活至感染后10天，而停药后该组小鼠全部在4天内死亡。与感染组相比，治疗组小鼠的脾脏和肝脏菌落形成单位（CFU）计数较低。

吸收、分布和排泄
阿维巴坦和头孢他啶主要经肾脏排泄。
阿维巴坦和头孢他啶的稳态分布容积分别为22.2升和17升。
阿维巴坦和头孢他啶的清除率分别为约12升/小时和约7升/小时。

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代谢/代谢物
在人肝制剂中未观察到阿维巴坦的代谢。原形阿维巴坦是人血浆和尿液中主要的药物成分。80-90%的头孢他啶以原形排出。

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生物半衰期
头孢他啶-阿维巴坦的半衰期约为2.7-3.0小时。

蛋白质结合
阿维巴坦与血浆蛋白的结合率为 5.7%-8.2%，头孢他啶与血浆蛋白的结合率低于 10%。

[1]. Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jul 17;109(29):11663-8.

[2]. Characterization of β-lactamase and porin mutants of Enterobacteriaceae selected with ceftaroline + avibactam (NXL104). J Antimicrob Chemother. 2012 Jun;67(6):1354-8.

[3]. Pharmacokinetics and penetration of GR20263 and avibactam into epithelial lining fluid in thigh- and lung-infected mice. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Apr;59(4):2299-304.

[4]. In vitro and in vivo bactericidal activity of ceftazidime-avibactam against Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Resist Infect Control. 2018 Nov 21;7:142.

阿维巴坦（Avibactam）属于氮杂双环烷类化合物，其化学名称为(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，其中6位氨基氢被磺氧基取代。它以钠盐形式与头孢他啶五水合物联合使用，用于治疗包括肾盂肾炎在内的复杂性尿路感染。阿维巴坦具有抗菌、抗微生物和抑制β-内酰胺酶（EC 3.5.2.6）的作用。它是一种单羧酸酰胺，属于脲类化合物、氮杂双环烷类化合物和羟胺O-磺酸类化合物。它是阿维巴坦(1-)的共轭酸。
阿维巴坦是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，可与头孢他啶（Avycaz）联合使用。该组合于2015年2月25日获得FDA批准，用于与甲硝唑联合治疗复杂性腹腔内感染，以及治疗复杂性泌尿道感染，包括由耐药病原体（包括多重耐药革兰氏阴性菌）引起的肾盂肾炎。由于临床安全性和有效性数据有限，Avycaz应保留用于18岁以上且无其他治疗选择有限的患者。
阿维巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦的作用机制是作为β-内酰胺酶抑制剂。

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药物适应症
AVYCAZ（头孢他啶-阿维巴坦）与甲硝唑联合使用，适用于治疗由以下敏感微生物引起的复杂性腹腔内感染：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、斯氏普罗维登斯菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌和铜绿假单胞菌，适用于18岁及以上患者。 AVYCAZ 还适用于治疗由以下敏感微生物引起的复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、科氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、变形杆菌属和铜绿假单胞菌，适用于 18 岁及以上患者。
FDA 标签

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作用机制
阿维巴坦是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，它通过独特的共价可逆机制灭活某些β-内酰胺酶（Ambler A 类β-内酰胺酶，包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶、Ambler C 类和某些 Ambler D 类β-内酰胺酶），并保护头孢他啶免受某些β-内酰胺酶的降解。阿维巴坦能迅速到达细菌周质空间，并达到足以恢复头孢他啶对耐头孢他啶、产生β-内酰胺酶菌株的活性的浓度。阿维巴坦不会降低头孢他啶对头孢他啶敏感菌的活性。

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阿维巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，目前正与β-内酰胺类药物联合用于治疗革兰氏阴性菌感染，并处于临床开发阶段。阿维巴坦属于一种不含β-内酰胺核心结构但能共价酰化其β-内酰胺酶靶标的结构类抑制剂。我们利用TEM-1酶，通过测定酰化反应的结合速率和脱酰化反应的解离速率来表征阿维巴坦的抑制作用。脱酰化反应的解离速率为0.045 min⁻¹，这使得我们能够研究TEM-1的脱酰化途径。我们利用核磁共振（NMR）和质谱（MS）证明，脱酰化是通过完整阿维巴坦的再生而非水解实现的。除TEM-1外，我们还发现另外四种具有临床意义的β-内酰胺酶在酰化后也能释放完整的阿维巴坦。我们发现阿维巴坦是一种共价的、缓慢可逆的抑制剂，这在β-内酰胺酶抑制剂中是一种独特的抑制机制。[1]

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背景：近年来，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）感染的发生率迅速上升。由于CRE菌株通常对大多数抗菌药物耐药，因此该感染患者的死亡率往往很高。这给临床感染管理带来了严峻的挑战。本研究旨在探讨头孢他啶-阿维巴坦单独使用或与氨曲南联合用药对产KPC或NDM碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的体外和体内杀菌活性，并探索针对其耐药菌株感染的新型临床治疗方案。[3]
方法：采用微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度（MIC）。对16株KPC-2型和1株OXA-232型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌进行不同浓度头孢他啶-阿维巴坦的时间-杀菌曲线试验。本研究采用棋盘格法，对28株NDM菌株和2株NDM合并KPC碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌菌株，测定了头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的体外协同杀菌作用。根据计算等级，筛选出具有协同杀菌作用的药物作为抑菌浓度指数（ICI）。对其中12株菌株进行了头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的体外杀菌试验。在小鼠模型中，研究了头孢他啶-阿维巴坦对KPC碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌Y8菌株感染的疗效。[3]
结果：时间-杀菌曲线试验表明，2MIC、4MIC和8MIC浓度的头孢他啶-阿维巴坦对耐药菌株均表现出显著的杀菌活性。然而，在28株NDM菌株和2株NDM合并KPC碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌中，仅有7株对头孢他啶-阿维巴坦治疗敏感，MIC50和MIC90分别为64 mg/L和256 mg/L。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的抗菌药物敏感性试验显示，90%（27/30）的菌株中两种药物具有协同作用，3.3%（1/30）的菌株中具有相加作用，6.6%（2/30）的菌株中无明显作用。未发现拮抗作用。后续的杀菌试验也证实了上述结果。头孢他啶-阿维巴坦治疗小鼠肺炎克雷伯菌Y8株感染的疗效显示，感染组小鼠4天内死亡率达70%，13天内全部死亡。细菌载量检测结果显示，感染组和治疗组小鼠血液中的细菌数量无显著差异。然而，与感染组相比，治疗组小鼠脾脏和肝脏中的菌落形成单位（CFU）计数较低，表明头孢他啶-阿维巴坦对细菌具有显著的杀菌作用，并具有一定的治疗效果。[3] 结论：本研究表明，头孢他啶-阿维巴坦治疗对产KPC-2和OXA-232碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌具有显著的杀菌作用。与氨曲南联用时，对产NDM碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌具有更强的协同杀菌作用。[3]

C7H12N3NAO7S

305.240851402283

305.029

2938989-90-1

Avibactam free acid;1192500-31-4;Avibactam sodium;1192491-61-4;Avibactam sodium dihydrate

118704750

White to off-white solid powder

0

142

2

7

3

19

462

2

C1C[C@H](N2C[C@@H]1N(C2=O)OS(=O)(=O)[O-])C(=O)N.O.[Na+]

QTECZIOYYRSGNA-CIFXRNLBSA-M

InChI=1S/C7H11N3O6S.Na.H2O/c8-6(11)5-2-1-4-3-9(5)7(12)10(4)16-17(13,14)15;;/h4-5H,1-3H2,(H2,8,11)(H,13,14,15);;1H2/q;+1;/p-1/t4-,5+;;/m1../s1

sodium;[(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate;hydrate

Avibactam sodium hydrate; Avibactam (sodium hydrate); 2938989-90-1; sodium;[(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate;hydrate; NXL-104 (hydrate);

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ≥ 200 mg/mL (655.22 mM)

配方 1 中的溶解度: 25 mg/mL (81.90 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。