| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
WDR5 (Ki < 1 nM); WDR5-MLL1 interaction (IC50 = 0.9 nM); MLL1 (IC50 = 0.32 µM);
The primary target of MM-401 TFA is WDR5 (WD repeat domain 5), where it binds with high affinity to disrupt the MLL1-WDR5 interaction. MM-401 TFA exhibits a binding affinity for WDR5 with Ki < 1 nM and an IC50 of 0.9 nM for disrupting the WDR5-MLL1 interaction. By occupying the MLL1-binding interface on WDR5, MM-401 TFA prevents the assembly of the MLL1 core complex, thereby specifically inhibiting MLL1 histone methyltransferase activity (IC50 of 0.32 μM). Importantly, this targeting strategy does not affect the methyltransferase activities of other MLL family members (including MLL2, MLL3, MLL4, SETD1A, and SETD1B), revealing a unique regulatory feature of the MLL1 complex. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
MM-401 抑制 WDR5-MLL1 相互作用，IC50 值为 0.9 nM，同时保持与 WDR5 的强结合亲和力，Ki 值 < 1 nM[1]。通过阻止 MLL1-WDR5 相互作用以及由此产生的复杂组装，MM-401 可以特异性抑制 MLL1 活性（IC50 值为 0.32μM）[1]。细胞中 MLL1 依赖性 H3K4 甲基化尤其受到 MM-401（20 μM；48 小时）的抑制[1]。与 MLL1 缺失一样，MM-401 也会诱导 MLL-AF9 转录组发生类似的改变[1]。 MM-401（10、20、40 μM；48 小时）通过引起细胞凋亡和细胞周期停滞来特异性阻止 MLL 白血病细胞生长[1]。
体外研究表明，MM-401 TFA通过特异性抑制MLL1甲基转移酶活性发挥抗白血病作用。在MLL重排白血病细胞系中，MM-401 TFA（10-40 μM，48小时）以浓度依赖性方式诱导细胞周期G1/S期阻滞和细胞凋亡，而对非MLL白血病细胞（如K562、HL60、U937）和正常骨髓细胞无明显抑制作用。在MLL-AF9细胞中，MM-401 TFA（20 μM，48小时）显著降低H3K4me3水平，并下调Hoxa9、Hoxa10等MLL1靶基因的表达。RNA测序分析显示，MM-401 TFA处理诱导的基因表达变化与MLL1基因敲除高度相似。Wright-Giemsa染色显示，MM-401 TFA处理可诱导MLL白血病细胞的髓系分化。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MM-401 TFA作为工具化合物，其体内研究主要通过结构优化衍生物进行。现有研究表明，抑制MLL1-WDR5相互作用的MM-401衍生物在动物模型中显示出体内抗白血病活性。研究证实，通过静脉注射给药，MM-401衍生物能够有效抑制MLL白血病细胞在小鼠体内的扩增，延长生存期，同时未观察到对正常造血功能的明显毒性。然而，MM-401 TFA本身的药代动力学特性限制了其直接的体内应用，其在体给药通常需要采用适当的制剂配方以提高生物利用度。
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| 酶活实验 |
组蛋白甲基转移酶测定[1]
按照前面的描述进行HMT测定（Dou et al., 2005）。对于抑制剂研究，不同浓度的化合物首先与预组装的复合物孵育，并通过添加底物引发反应。建立了反应过程曲线进行动力学分析，确定了反应在室温下的线性范围。Lineweaver-Burk曲线，反应（0.5µM酶复合物和50µM底物）在加入终浓度为178µM的β-巯基乙醇后启动并在4分钟后猝灭。 晶体结构[1] WDR5与化合物以1:2的摩尔比混合，得到WDR5//MM-401或WDR5/MM-NC-401二元配合物。该配合物在22℃下通过悬垂-滴-气相扩散结晶。详细信息请参见补充信息。 WDR5蛋白表达与纯化：表达重组人WDR5蛋白，通过亲和层析和尺寸排阻色谱纯化。 生物层干涉测量：使用Octet RED系统，将生物素化的WDR5固定在链霉亲和素传感器上，与不同浓度MM-401 TFA结合，测定结合亲和力（Ki < 1 nM）。 荧光偏振竞争实验：使用荧光标记的MLL1肽（FAM-WIN肽）与WDR5蛋白和不同浓度MM-401 TFA孵育，检测荧光偏振值变化，计算IC50为0.9 nM。 体外组蛋白甲基转移酶实验：将MLL1核心复合物（MLL1-WDR5-ASH2L-RbBP5）与不同浓度MM-401 TFA预孵育，加入底物（组蛋白H3和[³H]-SAM）启动反应，通过闪烁计数检测[³H]-甲基掺入量，计算IC50为0.32 μM。 共结晶结构解析：将WDR5与MM-401 TFA以1:2摩尔比混合，通过悬滴蒸汽扩散法在22°C下结晶，解析共晶结构确认结合模式。 |
| 细胞实验 |
细胞凋亡分析[1]
细胞类型：小鼠 MLL-AF9 和 Hoxa9/Meis1 细胞 测试浓度： 10、20、40 μM 孵育时间：48小时 实验结果：特异性诱导MLL-AF9细胞凋亡。 细胞周期分析[1] 细胞类型：鼠 MLL-AF9 和 Hoxa9/Meis1 细胞 测试浓度： 10, 20 , 40 μM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 以浓度依赖性方式在 MLL-AF9 细胞中诱导显着的 G1/S 停滞。 RT-PCR[1] 细胞类型： MLL-AF9 细胞 测试浓度： 20 μM 孵育时间： 48 小时 实验结果： H3K4me、5 个 Hox A 基因的表达显着降低，尤其是 Hoxa9 和 Hoxa10。 细胞活力、Wright-Giemsa染色、细胞凋亡、细胞周期和细胞分化[1] 抑制剂从原液稀释到含有0.1% DMSO终浓度的培养基中。细胞以1×105/ml培养，每2天传代一次。根据制造商的说明使用CellTitreGlo®试剂盒测定细胞活力。在分子动力学平板阅读器上监测发光。染色时，将10、20和40µM /MM-401，或40µM MM-NC-401或DMSO载体处理4天的细胞在1× PBS中稀释至2.5×105/ml，用细胞自旋固定在玻片上，然后进行Wright-Giemsa染色。光镜下40倍放大拍摄细胞图像。细胞凋亡、细胞周期和细胞分化分析采用标准方案（见补充信息）。 Real Time-PCR、RNA-seq和CHIP检测[1] MLL1-AF9细胞在/MM-401或MM-NC-401存在下培养2天。处理结束时，在300×g离心收集细胞，并用1xPBS洗涤。按照标准方案提取重复生物样品的rna。Illumina测序文库使用10ng rna。在Hi-seq测序仪中，将4个RNA序列样品进行多路复用并加载到一个通道中。RNA-seq分析在补充信息中描述。如前所述进行CHIP测定。 细胞培养：培养MLL重排白血病细胞（如MLL-AF9转导的小鼠骨髓细胞、ML-2、KOPN-8、MV4-11等）和非MLL白血病细胞（K562、HL60、U937），于含10-20%胎牛血清的RPMI-1640培养基中，37°C、5% CO₂条件下培养。 细胞活力检测：将细胞接种于96孔板（1×10⁵/mL），加入不同浓度MM-401 TFA（0-40 μM）或对照MM-NC-401，培养3天。采用CellTiter-Glo发光法检测细胞活力。 细胞周期分析：细胞经MM-401 TFA（10、20、40 μM）处理48小时后，用70%乙醇固定，PI染色，流式细胞术检测细胞周期分布。 细胞凋亡检测：细胞经MM-401 TFA（10、20、40 μM）处理48小时后，Annexin V-FITC/PI双染，流式细胞术检测凋亡率。 Wright-Giemsa染色：细胞经MM-401 TFA处理4天后，离心涂片，Wright-Giemsa染色，光镜下观察形态学变化和髓系分化标志。 RT-PCR和Western blot：细胞经MM-401 TFA（20 μM）处理48小时后，提取RNA或蛋白，检测Hoxa9、Hoxa10等基因表达及H3K4me3水平。 |
| 动物实验 |
动物模型：使用免疫缺陷小鼠（如NSG小鼠）通过尾静脉注射MLL重排白血病细胞（如MLL-AF9细胞）构建播散性白血病模型。
给药方案：MM-401衍生物通过静脉注射给药，给药方案为每日一次，连续数周。由于MM-401 TFA本身的溶解度和稳定性限制，体内给药通常需要预先配制合适的制剂。
药效评估：通过生物发光成像监测肿瘤负荷，记录生存期，通过流式细胞术检测外周血和骨髓中白血病细胞比例。
毒性评估：监测动物体重变化、行为学表现以及外周血细胞计数，评估对正常造血功能的影响。
数据分析：比较治疗组与安慰剂组的生存期差异和肿瘤负荷变化，Kaplan-Meier分析计算中位生存期。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
MM-401 TFA作为环肽类化合物的三氟乙酸盐形式，其药代动力学特性与母体化合物MM-401相似。与线性母体化合物MM-101相比，MM-401通过环化策略提高了代谢稳定性。该化合物在DMSO中具有良好的溶解性（可达100 mg/mL），但在水相缓冲液中的溶解度有限。粉末在-20°C或4°C避光条件下可稳定保存2-3年；溶液在-80°C避光条件下可稳定保存6个月。对于体内应用，建议使用合适的制剂配方以提高生物利用度。该化合物仅供科学研究使用，不适用于人体。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据安全数据表，MM-401 TFA未被归类为危险物质或混合物，GHS标签不适用。基于现有研究数据，MM-401 TFA对正常细胞具有良好的安全性。在MLL白血病细胞与非MLL白血病细胞和正常骨髓细胞的对比研究中，MM-401 TFA仅特异性抑制MLL重排白血病细胞的增殖，而对非MLL白血病细胞（K562、HL60、U937）和正常骨髓细胞无明显的细胞毒性作用。MM-401 TFA处理未引起正常骨髓细胞的显著凋亡或分化异常。该化合物纯度≥98%，仅供科学研究使用，不适用于人体或兽医用途。操作时应遵守标准实验室安全规范。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
本文全面表征了我们近期开发的靶向MLL1 H3K4甲基转移酶活性的抑制剂MM-401。MM-401能够特异性地抑制MLL1活性，其机制是通过阻断MLL1-WDR5相互作用，从而抑制复合物的组装。这种靶向策略不影响其他混合谱系白血病（MLL）家族的组蛋白甲基转移酶（HMT），揭示了MLL1复合物独特的调控特性。我们利用MM-401及其对映体对照MM-NC-401证明，抑制MLL1甲基转移酶活性能够特异性地抑制MLL细胞的增殖，其机制是通过诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡和髓系分化，且对正常骨髓细胞或非MLL细胞无毒性。更重要的是，转录组分析表明，MM-401 诱导的基因表达变化与 MLL1 缺失引起的变化相似，这支持了 MLL1 活性在调控 MLL1 依赖性白血病转录程序中起主导作用的观点。我们设想 MM-401 在基础研究和转化研究中具有广泛的应用前景。[1]
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| 分子式 |
C31H47F3N8O7
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|---|---|
| 分子量 |
700.749497652054
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| 精确质量 |
700.351
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| CAS号 |
1442106-11-7
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| 相关CAS号 |
MM-401;1442106-10-6
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| PubChem CID |
137662115
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| 序列 |
isobutyryl-D-aMeLys(1)-Arg-Abu-D-Phg-(1).TFA
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| tPSA |
247
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| 氢键供体(HBD)数目 |
8
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
49
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| 分子复杂度/Complexity |
1060
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C(F)(F)(F)C(=O)O.O=C1NCCCC[C@@](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)N[C@]1([H])C1C=CC=CC=1)(C)NC(=O)C(C)C
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| InChi Key |
UCPNHHHBFDAYBP-HXXCMCGZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H46N8O5.C2HF3O2/c1-5-20-24(39)36-22(19-12-7-6-8-13-19)26(41)32-16-10-9-15-29(4,37-23(38)18(2)3)27(42)35-21(25(40)34-20)14-11-17-33-28(30)31;3-2(4,5)1(6)7/h6-8,12-13,18,20-22H,5,9-11,14-17H2,1-4H3,(H,32,41)(H,34,40)(H,35,42)(H,36,39)(H,37,38)(H4,30,31,33);(H,6,7)/t20-,21-,22+,29+;/m0./s1
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| 化学名 |
N-[(3R,6S,9S,12R)-9-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-6-ethyl-12-methyl-2,5,8,11-tetraoxo-3-phenyl-1,4,7,10-tetrazacyclohexadec-12-yl]-2-methylpropanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid
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| 别名 |
MM-401 TFA; 1442106-11-7; MM-401 (TFA); CHEMBL4099772;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 100 mg/mL (142.70 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4270 mL | 7.1352 mL | 14.2704 mL | |
| 5 mM | 0.2854 mL | 1.4270 mL | 2.8541 mL | |
| 10 mM | 0.1427 mL | 0.7135 mL | 1.4270 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
RMC-5127
Degarelix acetate hydrate
DDO-2728
Vatalanib hydrochloride (Vatalanib hydrochloride; PTK787 hydrochloride; ZK-222584 hydrochloride; CGP-797870 hydrochloride)
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463611831
