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ONO 8430506

别名: ONO-8430506; ONO 8430506; ONO8430506
目录号: V2197 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
ONO8430506 (ONO-8430506) 是一种新型有效的自分泌运动因子抑制剂，可增强紫杉醇在乳腺癌模型中的抗肿瘤作用。
ONO 8430506 CAS号: 1354805-08-5
产品类别: New7
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
ONO8430506（ONO-8430506）是一种新型有效的自分泌运动因子抑制剂，可增强紫杉醇在乳腺癌模型中的抗肿瘤作用。溶血磷脂酸 (LPA) 是一种生物活性脂质介质，可引发多种生物功能，包括平滑肌收缩、细胞运动、增殖和形态变化。 LPA 由血浆中细胞外溶血磷脂酰胆碱 (LPC) 的自分泌运动因子 (ATX) 内源性产生。
生物活性&实验参考方法
靶点
Autotaxin (ENPP2) (human recombinant Autotaxin IC50 = 0.4 nM);
No significant inhibition of related phosphatases (ENPP1, ENPP3) with IC50 > 1000 nM [3]
体外研究 (In Vitro)
外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 2 (ENPP2)，也称为自分泌运动因子，是一种具有溶血磷脂酶 D 活性的分泌酶。对于重组人 ATX/ENPP2 溶血磷脂酶 D (LysoPLD) 活性，在使用天然底物 (16:0-LPC) 和合成荧光底物 (FS-3) 的实验中，ONO-8430506 的 IC50 为 5.1 nM [2] 。 ONO-8430506 的 IC50 约为 10 nM，可有效抑制血浆来源的 ATX/ENPP2 和来自多种动物物种的重组 ATX/ENPP2 中溶血磷脂酸 (LPA) 的生成 [2]。
ONO-8430506 以LPC为底物，通过检测LPA生成量测定，对重组人Autotaxin活性具有强效抑制作用，IC50为0.4 nM [3]
- 在人乳腺癌细胞系（MDA-MB-231、BT-474）中，ONO-8430506（1 nM-1 μM）呈剂量依赖性抑制细胞增殖，IC50值分别为12 nM和18 nM [3]
- ONO-8430506（5 nM-50 nM）可抑制MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭能力，较溶媒对照组分别降低35%-62%和40%-68% [3]
- 与紫杉醇联合使用时，ONO-8430506（10 nM）可协同增强紫杉醇对MDA-MB-231细胞增殖的抑制作用，细胞活力较单独使用紫杉醇（42%）进一步降低至75% [3]
- Western blot分析显示，ONO-8430506（20 nM）可下调ERK1/2和AKT的磷酸化水平，这两种蛋白是肿瘤细胞存活和迁移的关键信号分子 [3]
体内研究 (In Vivo)
ONO-8430506（10 mg/kg/天；灌胃）持续 21 天，可减少肺转移并抑制肿瘤的初始生长 [1]。在同基因原位小鼠模型中，ONO-8430506 将乳腺肿瘤形成的早期阶段和随后的肺转移减少了约 60% [1]。给予ONO-8430506（口服；30 mg/kg）的大鼠显示出积极的药代动力学和血浆溶血磷脂酸产生的持久抑制[2]。在乳腺癌模型中，ONO-8430506（30 或 100 mg/kg）可增强紫杉醇的抗肿瘤活性 [3]。口服给药后（大鼠 1、狗 1 和猴子 1），ONO-8430506 表现出中等的口服生物利用度（大鼠 51.6%、狗 71.1% 和猴子 30.8%）和 Cmax（大鼠 261、狗 1670 和猴子 1）[ 3]。由于其静脉注射后分布体积大（1474、1863）mL/kg和血浆清除率低（分别为8.2、4.7和5.8 mL/min/kg）（大鼠0.3 mg/kg，狗0.3 mg/kg） ，以及猴子中 0.3 mg/kg），ONO-8430506 表现出最终消除半衰期（大鼠 3.4、狗 8.9、猴子 7.9 和 2275）[3]。
在携带MDA-MB-231乳腺癌异种移植瘤的裸鼠中，口服ONO-8430506（3 mg/kg、10 mg/kg，每日1次，连续21天）呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，10 mg/kg剂量下肿瘤体积减少58%，肿瘤重量减少61% [3]
- ONO-8430506（10 mg/kg，口服）与紫杉醇（10 mg/kg，腹腔注射，每周1次，连续3周）联合治疗，肿瘤体积减少82%，显著优于两种单药治疗效果（ONO-8430506单药58%，紫杉醇单药45%）[3]
- 在肺转移模型（尾静脉注射MDA-MB-231细胞）中，ONO-8430506（10 mg/kg，口服，每日1次，连续28天）较溶媒对照组减少65%的肺转移结节数量 [3]
- 肿瘤-bearing小鼠口服ONO-8430506（10 mg/kg）4小时后，血浆LPA水平降低72% [3]
酶活实验
Autotaxin活性抑制试验：将重组人Autotaxin与不同浓度的ONO-8430506及底物L-α-溶血磷脂酰胆碱（LPC）在反应缓冲液中于37°C孵育60分钟。加入酸化甲醇终止反应后，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量产物溶血磷脂酸（LPA），通过抑制率的非线性回归分析计算IC50值 [3]
- 选择性试验：对重组ENPP1和ENPP3（相关磷酸酶）采用相同实验方案，使用特异性底物。在1 μM ONO-8430506浓度下测定抑制率，对抑制率>20%的靶点计算IC50值 [3]
细胞实验
细胞增殖试验：将MDA-MB-231和BT-474细胞接种于96孔板，培养24小时。用系列稀释的ONO-8430506（0.1 nM-10 μM）单独或与紫杉醇（1 nM）联合处理细胞。孵育72小时后，采用比色法评估细胞活力，计算IC50值 [3]
- 细胞迁移和侵袭试验：迁移试验中，将MDA-MB-231细胞接种于Transwell小室上室，上、下室均加入ONO-8430506（5 nM-50 nM）；侵袭试验中，小室预先包被基质胶。孵育24小时（迁移）或48小时（侵袭）后，对迁移/侵袭至下室的细胞进行染色，在显微镜下计数 [3]
- Western blot分析：MDA-MB-231细胞经ONO-8430506（5 nM-40 nM）处理24小时后裂解，蛋白提取物经SDS-PAGE电泳后转移至膜上，用磷酸化ERK1/2、总ERK1/2、磷酸化AKT和总AKT抗体进行孵育，通过光密度法量化条带强度 [3]
动物实验
动物/疾病模型：雌性 BALB/c (Bagg ALBino) 小鼠，8-10 周龄 (BALB/cAnNCrl) [1]
剂量： 10 mg/kg
给药途径：每日灌胃，持续 21 天；10 μL/g
实验结果：ONO-8430506 治疗组小鼠的肿瘤生长在第 13 天赶上载体组；此后，原发肿瘤大小与载体组小鼠无显著差异。然而，ONO-8430506 治疗 21 天后，肺部转移结节数量减少了约 60%。
乳腺癌异种移植模型：将 MDA-MB-231 细胞皮下接种到 6-7 周龄的雌性裸鼠身上。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将小鼠随机分为载体组、ONO-8430506 组（3 mg/kg、10 mg/kg）、紫杉醇组（10 mg/kg）和联合用药组（每组 n=8）。ONO-8430506 溶于 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液中，每日一次口服给药，持续 21 天。紫杉醇每周一次腹腔注射给药，持续 3 周。每周测量两次肿瘤体积和体重，并在研究结束时切除肿瘤并称重 [3]。肺转移模型：雌性裸鼠经尾静脉注射 MDA-MB-231 细胞。细胞注射后一天，每日一次口服给予 ONO-8430506（10 mg/kg）或载体，持续 28 天。将小鼠实施安乐死，切除肺脏，并在解剖显微镜下计数转移结节[3]
药代性质 (ADME/PK)
在大鼠中，口服ONO-8430506（10 mg/kg）的绝对生物利用度为56%，达峰时间（Tmax）为1.2小时，血药浓度峰值（Cmax）为1280 ng/mL [3]
- 大鼠（静脉注射，2 mg/kg）的末端半衰期（t1/2）为4.8小时，犬（静脉注射，1 mg/kg）的末端半衰期为6.3小时 [3]
- 大鼠的分布容积（Vdss）为2.1 L/kg，犬的分布容积为2.8 L/kg，表明其组织分布广泛 [3]
- ONO-8430506的血浆蛋白结合率在人、大鼠和犬中分别为92%、90%和88%（浓度范围：0.1-10 μM）[3]
ONO-8430506 未显著穿过血脑屏障，大鼠脑血浆浓度比 <0.05 [3]
- 使用人肝微粒体进行的体外代谢研究表明，ONO-8430506 主要通过氧化代谢，在浓度高达 10 μM 时，未抑制 CYP450 同工酶（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）[3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：大鼠口服剂量高达 200 mg/kg 的 ONO-8430506，犬口服剂量高达 100 mg/kg 的 ONO-8430506，14 天内未见死亡或明显的毒性症状 [3]
- 亚慢性毒性（28 天，大鼠）：每日口服剂量分别为 10 mg/kg、30 mg/kg 和 100 mg/kg，未见体重、食物消耗量、血液学参数或器官重量（肝、肾、心、肺）的显著变化 [3]
- 亚慢性毒性研究中未观察到明显的肾毒性、肝毒性或胃肠道毒性 [3]
参考文献

[1]. Inhibition of autotaxin delays breast tumor growth and lung metastasis in mice. FASEB J. 2014 Jun;28(6):2655-66.

[2]. A novel highly potent autotaxin/ENPP2 inhibitor produces prolonged decreases in plasma lysophosphatidic acid formation in vivo and regulates urethral tension. PLoS One. 2014 Apr 18;9(4):e93230.

[3]. ONO-8430506: A Novel Autotaxin Inhibitor That Enhances the Antitumor Effect of Paclitaxel in a Breast Cancer Model. ACS Med Chem Lett. 2020 May 14;11(6):1335-1341.
其他信息
ONO-8430506是一种新型、高效且口服有效的自泌素（ENPP2）抑制剂，专为治疗乳腺癌而开发[3]
- 其作用机制是抑制自泌素介导的LPA生成，LPA是一种生物活性脂质，可促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成[3]
- ONO-8430506在临床前乳腺癌模型中增强了紫杉醇的抗肿瘤疗效，支持其在联合化疗中的潜在应用[3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C27H28FN3O3
分子量
461.527930259705
精确质量
461.211
元素分析
C, 70.26; H, 6.12; F, 4.12; N, 9.10; O, 10.40
CAS号
1354805-08-5
PubChem CID
56597976
外观&性状
Light yellow to light brown solid powder
LogP
3.4
tPSA
75.4
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
34
分子复杂度/Complexity
805
定义原子立体中心数目
0
SMILES
FC1C=CC(=CC=1)CN1C2C(=CC=CN=2)C2=C1CN(CC2)C(CC12CCC(C(=O)O)(CC1)C2)=O
InChi Key
SGSFONPFVRRJLS-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H28FN3O3/c28-19-5-3-18(4-6-19)15-31-22-16-30(13-7-20(22)21-2-1-12-29-24(21)31)23(32)14-26-8-10-27(17-26,11-9-26)25(33)34/h1-6,12H,7-11,13-17H2,(H,33,34)
化学名
4-(2-(9-(4-fluorobenzyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-7-yl)-2-oxoethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid
别名
ONO-8430506; ONO 8430506; ONO8430506
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~216.67 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.42 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1667 mL 10.8335 mL 21.6671 mL
5 mM 0.4333 mL 2.1667 mL 4.3334 mL
10 mM 0.2167 mL 1.0834 mL 2.1667 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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