Ziftomenib (KO-539)

别名: ziftomenib; KO-539; UNII-4MOD1F4ENC; 4MOD1F4ENC; ZIFTOMENIB [INN];

目录号: V35022 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Ziftomenib (KO-539) 是一种口服生物活性抑制剂，可抑制 menin-MLL 相互作用，并具有抗肿瘤活性（WO2017161028A1，化合物 151）。

Ziftomenib (KO-539) CAS号: 2134675-36-6
产品类别: Epigenetic Reader Domain

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
临床试验信息
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产品描述

Ziftomenib (KO-539) 是一种口服生物活性抑制剂，可抑制 menin-MLL 相互作用，并具有抗肿瘤活性（WO2017161028A1，化合物 151）。 2025年11月13日，美国食品药品监督管理局批准了ziftomenib（商品名：Komzifti，Kura Oncology, Inc.公司生产）。该药物是一种menin抑制剂，适用于治疗患有易感核仁磷酸蛋白1突变、且无满意替代治疗选择的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。

生物活性&实验参考方法

靶点	menin-MLL interaction
体外研究 (In Vitro)	混合谱系白血病 (MLL) 蛋白等组蛋白甲基转移酶对于基因转录的表观遗传控制至关重要。嵌合 MLL 融合蛋白是位于 11 号染色体 q23 带 (11q23) 的 MLL 基因染色体易位的产物，是许多急性白血病的共同特征，包括急性髓细胞白血病 (AML)、急性淋巴细胞白血病 (ALL)和混合谱系白血病 (MLL)。白血病的发生最终是由 MLL 融合蛋白引起的，该融合蛋白缺乏 MLL C 端的原始组蛋白甲基转移酶活性，而是具有控制多种癌基因（例如 HOX 和 MEIS1）转录的能力。这导致细胞增殖增加和细胞分化减少[1]。 Ziftomenib 是一种强效且选择性的 menin 蛋白抑制剂。Menin 是一种核蛋白，在转录调控中发挥着关键辅助因子的作用。该药物适用于治疗急性髓系白血病，尤其针对由核仁磷酸蛋白 1 突变或赖氨酸甲基转移酶 2A 重排所驱动的亚型。这些遗传改变是白血病发生的基础驱动因素；例如，NPM1 突变会导致野生型 menin-KMT2A 复合体被募集至致白血病基因的启动子区域，引起其异常上调。Ziftomenib 通过阻断 menin 与 KMT2A 之间的蛋白质-蛋白质相互作用发挥功能，该复合体对于维持这些白血病细胞的增殖和存活至关重要。在分子水平上，ziftomenib 以高效力结合于 menin 的 KMT2A 相互作用位点，有效置换 KMT2A 并破坏染色质相关复合体。在 NPM1 突变型 AML 中，这种破坏作用使突变型 NPM1 蛋白从染色质位点解离。该相互作用的瓦解导致关键下游致白血病转录因子（特别是 HOXA9 和 MEIS1）迅速下调。这些基因在这些 AML 亚型中通常上调表达，负责阻断细胞分化并驱动白血病生长。抑制 menin-KMT2A 相互作用以及随之对 HOXA9 和 MEIS1 表达的抑制，可逆转白血病对分化的阻滞。因此，ziftomenib 诱导白血病原始细胞的终末分化，其证据包括分化标志物表达增加和白血病负荷降低。非临床与临床研究已证实，该机制在 NPM1 突变型和 KMT2A 重排型白血病模型中均产生强大的抗白血病活性。
体内研究 (In Vivo)	Ziftomenib 具有抗白血病效应。在对复发或难治性 AML 患者进行的临床试验中，该药物在 NPM1 突变患者中显示有效。在复发或难治性 AML 患者中采用 600 mg 推荐剂量时，Ziftomenib 以浓度依赖的方式延长了 QTc 间期，每日一次服用 600 mg 后，预测的 QTc 间期最大平均延长值为 7.7 毫秒（置信区间上限 = 12.6 毫秒）。在临床试验中，7% 的受试者出现 QTcF > 500 毫秒或较基线增加 > 60 毫秒的情况。在 1 期临床试验中，因分化综合征的发生频率和严重程度，其在 KMT2A 重排患者中的治疗被暂停。
药代性质 (ADME/PK)	吸收在接受每日一次 600 mg ziftomenib 治疗的复发或难治性 AML 患者中，平均 Cmax 和 AUC 分别为 288 ng/mL 和 5512 ng·h/mL。中位 Tmax 为 4.1 小时，绝对生物利用度为 12.9%。与高脂餐同服时，AUC 和 Cmax 增加 4 倍。消除途径在接受每日一次 600 mg ziftomenib 治疗的复发或难治性 AML 患者中，约 86% 的药物经粪便排出：其中约 73% 的回收剂量为原药。约 0.5% 的药物经尿液排出，其中 0.03% 为原药。分布容积在复发或难治性 AML 患者中，每日一次服用 600 mg ziftomenib 后，平均（% CV）表观分布容积为 30100 (98%) L。清除率在接受每日一次 600 mg ziftomenib 治疗的复发或难治性 AML 患者中，平均表观清除率为 101.2 L/h。蛋白结合率约 99% 的 ziftomenib 与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。代谢/代谢物 Ziftomenib 主要通过 CYP3A4 代谢，并经历氧化、N-去甲基化和 N-去烷基化。在一项 1 期开放标签研究中，已回收 19 种 ziftomenib 代谢物；然而，由于齐夫托美尼在给药后主要以原形药物排出，因此它们仅占总药物暴露量的不到10%。KO-739 和 KO-516 是两种活性代谢物。生物半衰期在接受每日一次 600 mg 齐夫托美尼治疗的复发或难治性 AML 患者中，平均半衰期为 93.6 小时。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	疗效和安全性疗效评估在 KO-MEN-001 (NCT04067336) 研究中进行。该研究是一项开放标签、单组、多中心试验，纳入了 112 例复发或难治性急性髓系白血病 (AML) 成人患者，这些患者的 NPM1 突变是通过二代测序或聚合酶链式反应 (PCR) 鉴定的。研究纳入了携带 NPM1 突变的患者，包括 A 型、B 型和 D 型突变以及其他可能导致 NPM1 蛋白胞质定位的 NPM1 突变。疗效评估指标包括完全缓解 (CR) 率、伴部分血液学恢复的完全缓解 (CRh) 率、CR+CRh 持续时间以及输血依赖转为输血独立的率。中位随访时间为 4.2 个月（范围：0.1 至 41.2 个月）。 CR+CRh 率为 21.4%（95% CI：14.2，30.2），CR+CRh 持续时间为 5 个月（95% CI：1.9，8.1）。CR 率为 17.0%（95% CI：10.5，25.2），CRh 率为 4.5%（95% CI：1.5，10.1）。在基线时依赖红细胞 (RBC) 和/或血小板输注的 66 例患者中，14 例（21.2%）在基线后 56 天内不再需要 RBC 和血小板输注。在基线时无需 RBC 和血小板输注的 46 例患者中，12 例（26.1%）在基线后 56 天内仍保持无需输血的状态。处方信息包括有关分化综合征、QTc 间期延长和胚胎-胎儿毒性的警告和注意事项。
参考文献	[1]. Substituted inhibitors of menin-mll and methods of use. WO2017161028A1.
其他信息	齐夫托美尼是一种口服生物利用度高的menin-混合谱系白血病（MLL；髓系/淋巴系白血病；KMT2A）融合蛋白抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，齐夫托美尼可阻止menin和MLL两种蛋白之间的相互作用，从而抑制menin-MLL复合物的形成。这会降低下游靶基因的表达，并抑制MLL重排白血病细胞的增殖。menin-MLL复合物在某些类型白血病细胞的存活、生长和增殖中起着关键作用。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C33H42F3N9O2S2
分子量	717.870893955231
精确质量	717.285
元素分析	C, 55.21; H, 5.90; F, 7.94; N, 17.56; O, 4.46; S, 8.93
CAS号	2134675-36-6
PubChem CID	138497449
外观&性状	Light brown to brown solid powder
LogP	5.6
tPSA	159
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	14
可旋转键数目(RBC)	10
重原子数目	49
分子复杂度/Complexity	1270
定义原子立体中心数目	1
SMILES	S(C)(N1CCN(CC1)[C@@H](C)CN1C(C#N)=CC2C(C)=C(C=CC1=2)CN1CCC(CC1)NC1=C2C=C(CC(F)(F)F)SC2=NC(NC)=N1)(=O)=O
InChi Key	BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N
InChi Code	InChI=1S/C33H42F3N9O2S2/c1-21(43-11-13-44(14-12-43)49(4,46)47)19-45-25(18-37)15-27-22(2)23(5-6-29(27)45)20-42-9-7-24(8-10-42)39-30-28-16-26(17-33(34,35)36)48-31(28)41-32(38-3)40-30/h5-6,15-16,21,24H,7-14,17,19-20H2,1-4H3,(H2,38,39,40,41)/t21-/m0/s1
化学名	4-methyl-5-[[4-[[2-(methylamino)-6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]methyl]-1-[(2S)-2-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)propyl]indole-2-carbonitrile
别名	ziftomenib; KO-539; UNII-4MOD1F4ENC; 4MOD1F4ENC; ZIFTOMENIB [INN];
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : 100 mg/mL (139.30 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.08 mg/mL (2.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : 100 mg/mL (139.30 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.3930 mL	6.9650 mL	13.9301 mL
	5 mM	0.2786 mL	1.3930 mL	2.7860 mL
	10 mM	0.1393 mL	0.6965 mL	1.3930 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

Safety and Tolerability of Ziftomenib Combinations in Patients With Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia
CTID: NCT06001788
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2025-12-03

Ziftomenib in Combination With Chemotherapy for Children With Relapsed/Refractory Acute Leukemia
CTID: NCT06376162
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2025-10-20

A Phase I Study Investigating the Combination of the Ziftomenib, Venetoclax and Azacitidine in Pediatric Relapsed and Refractory Acute Leukemias
CTID: NCT06397027
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2025-06-24

Expanded Access to Ziftomenib
CTID: NCT05738538
Status: Available
Date: 2025-06-04

Ziftomenib for the Treatment of Patients With NPM1 Mutated or KMT2A Rearranged Acute Myeloid Leukemia Not Eligible for Standard Therapy
CTID: NCT06930352
Phase: Phase 2
Status: Not yet recruiting
Date: 2025-10-02

A Phase 1/2 First in Human Study of the Menin-MLL(KMT2A) Inhibitor KO-539 in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia
EudraCT: 2019-001545-41
Phase: Phase 1, Phase 2
Status: Trial now transitioned
Date: 2021-09-09