| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
| 靶点 |
CFTR/cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
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| 体外研究 (In Vitro) |
Galicaftor (ABBV-2222; GLPG-2222) 在表达 F508del/F508del CFTR 的原代患者细胞中具有 EC50 <10 nM 和强大的体外功能活性[2]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Galicaftor (ABBV-2222; GLPG-2222; 1 mg/kg, iv; 1 mg/kg, po) 用于大鼠药代动力学实验以证明其药代动力学特征。 T1/2 等于 2.7 小时 (iv)。此外，胃内注射的生物利用度（%F）为74%[1]。
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| 酶活实验 |
膜片钳电生理分析。[2]
为了检测用Galichaptor（ABBV-2222；GLPG-2222）预处理后F508delCFTR的开放概率（Po），在膜片钳实验前，用CFTR cDNA[pcDNA 3.1 Zeo（+）载体；Invitrogen]和编码GFP的pEGFP-C3瞬时转染的CHO细胞与Galichautor（ABBV-2222；GLPG-2212）一起孵育过夜。为了避免重复，详细的实验方法、材料和数据分析可以在我们最新的出版物中找到（Yeh等人，2019）。 人支气管上皮细胞跨上皮电流钳电导测定[1] 使用原代人支气管上皮细胞（hBE）的基于细胞的测定用作二次测定，以测试新型F508del CFTR校正剂对具有F508del/F508del CFTR突变的原代hBE细胞的活性。F508del/F508del CFTR患者的原代人支气管上皮细胞（hBE）从1×106扩增到250×106。为此，将分离自具有纯合突变的CF患者的细胞接种到涂有3T3条件培养基的24孔康宁滤板上，并使用补充了Ultroser G的分化培养基在气液界面上生长35天。在实验前72小时，通过用分化培养基中制备的3 mM二硫苏糖醇（DTT）孵育细胞顶面30分钟，然后将粘液与培养基一起吸出，去除顶面粘液。再次用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤根尖表面，孵育30分钟，然后抽吸。然后将细胞与所需剂量的校正化合物在37°C、5%CO2下孵育18-24小时。校正化合物制备为10mM储备，在分化培养基中制备所需浓度，并始终施加在上皮细胞的基底外侧。 CYP3A4诱导：[1] 冷冻保存的原代人肝细胞在治疗前解冻并培养过夜。培养的肝细胞用试验化合物（10µM）、载体对照（0.1%v/v DMSO）或CYP3A4的原型诱导剂（利福平10µM）处理48小时，每24小时更新一次培养基。48小时治疗后，在化合物处理的肝细胞中测量的CYP3A4 mRNA水平表示为阳性对照（利福平10µM）反应的百分比。在受试化合物处理的肝细胞中，CYP3A4 mRNA水平增加不到阳性对照（利福平）反应的20%，被认为是CYP3A4诱导的低风险。 |
| 细胞实验 |
表达抑制突变的幼仓鼠肾细胞中F508delCFTR带C/B的Western Blot分析。[2]
简而言之，将BHK抑制突变细胞以每孔1×106个细胞的速度接种到六孔培养皿上过夜，然后在37°C、5%CO2加湿的培养箱中用0.2%DMSO或1µMGalichaftor（ABBV-2222；GLPG-2222）处理18-24小时。就在裂解之前，用冷PBS冲洗细胞单层两次，以去除血清和培养基。 细胞表面表达辣根过氧化物酶（CSE-HRP）测定[1] 在人肺源性上皮细胞系（CFBE41o-）中开发了一种用于测量用测试化合物校正后F508del CFTR细胞表面表达的细胞测定法。这是通过在第四个面外环中表达F508del-CFTR突变和辣根过氧化物酶（HRP），然后使用这些细胞CFBE41o-F508del-HRP的发光读数测量HRP活性来实现的，这些细胞与测试校正化合物一起孵育过夜。简而言之，对于该初步测定，将CFBE41o-F508del CFTR-HRP细胞以4000个细胞/孔的速度与0.5μg/mL多西环素一起铺在384孔板上，以诱导F508del CTR-HRP的表达，并在37°C、5%CO2下进一步孵育72小时。然后以所需的浓度加入测试化合物，并在33°C下进一步孵育18-24小时。测试的最高浓度为20μM，使用3倍稀释的8点浓度响应曲线。运行三个重复板以确定一个EC50。所有平板均含有阴性对照（二甲亚砜，DMSO）和阳性对照（3-[（2R，4R）-4-（{[1-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧代-5-基）环丙基]羰基}氨基）-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸的3μM）（化合物15）以及阳性对照的平板浓度响应。孵育后，用Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水（DPBS）洗涤板5次，然后加入HRP底物鲁米诺（50μL），并使用EnVision Multilabel Plate Reader（PerkinElmer；产品编号2104-0010）上的发光读数测量HRP活性。使用Accelrys Assay Explorer v3.3分析实验的原始计数。 使用以下公式将八种试验浓度下测得的试验化合物的活性百分比归一化为板上阳性对照： 表中列出了在任何测试浓度下测试化合物达到的最大活性百分比，以及使用具有可变希尔斜率方程的一般S形曲线计算的EC50。 |
| 动物实验 |
Pharmacokinetic studies were performed using rats.
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| 药代性质 (ADME/PK) |
The pharmacokinetic profile of Galicaftor (ABBV-2222; GLPG-2222) is provided in Table 7. Galicaftor (ABBV-2222; GLPG-2222) is primarily cleared via glucoronidation in human plasma, presenting a low DDI victim liability. Thorough preclinical characterization including DMPK, and safety pharmacology and toxicology of Galicaftor (ABBV-2222; GLPG-2222) in rat and dog support this compound as a candidate for clinical development. In a first-in-human phase I study, Galicaftor (ABBV-2222; GLPG-2222) was given to healthy volunteers at single doses up to 800 mg and multiple doses up to 600 mg daily for 14 days. The drug was well tolerated and had a favorable safety profile, with no early discontinuations of study drug and no severe adverse events.[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Galicaftor is under investigation in clinical trial NCT03540524 (A Study Looking at the Safety, Tolerability and Efficacy of the Combination of the Study Drugs GLPG2451 and GLPG2222 With or Without GLPG2737 in Patients With Cystic Fibrosis.).
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| 分子式 |
C28H21F4NO7
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|---|---|
| 分子量 |
559.462462186813
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| 精确质量 |
559.125
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| 元素分析 |
C, 60.11; H, 3.78; F, 13.58; N, 2.50; O, 20.02
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| CAS号 |
1918143-53-9
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| PubChem CID |
121301049
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
701.1±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
377.8±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.640
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| LogP |
6.05
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| tPSA |
103
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
957
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
FC1(OC2=CC=C(C=C2O1)C1(C(N[C@H]2C3C=CC(=CC=3O[C@@H](C3C=CC(C(=O)O)=CC=3)C2)OC(F)F)=O)CC1)F
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| InChi Key |
QVDYQHXNAQHIKH-TZIWHRDSSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H21F4NO7/c29-26(30)37-17-6-7-18-19(13-21(38-22(18)12-17)14-1-3-15(4-2-14)24(34)35)33-25(36)27(9-10-27)16-5-8-20-23(11-16)40-28(31,32)39-20/h1-8,11-12,19,21,26H,9-10,13H2,(H,33,36)(H,34,35)/t19-,21-/m1/s1
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| 化学名 |
4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamido)-7-(difluoromethoxy)chroman-2-yl)benzoic
acid
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| 别名 |
GLPG-2222; Galicaftor; 1918143-53-9; ABBV-2222; GLPG2222; Galicaftor [INN]; Galicaftor [USAN]; GLPG 2222; J0IIT8QSQS;
ABBV-2222; Galicaftor; ABBV 2222; GLPG2222; ABBV2222.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~89.37 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.47 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7874 mL | 8.9372 mL | 17.8744 mL | |
| 5 mM | 0.3575 mL | 1.7874 mL | 3.5749 mL | |
| 10 mM | 0.1787 mL | 0.8937 mL | 1.7874 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03969888 | COMPLETEDWITH RESULTS | Drug: ABBV-3067 Drug: Placebo ABBV-3067 Drug: ABBV-2222 Drug: Placebo ABBV-2222 |
Cystic Fibrosis | AbbVie | 2019-12-11 | Phase 2 |
| NCT05538585 | COMPLETED | Drug: Galicaftor Drug: Navocaftor |
Healthy Volunteers | AbbVie | 2022-09-27 | Phase 1 |
| NCT04853368 | TERMINATEDWITH RESULTS | Drug: ABBV-576 Drug: Galicaftor Drug: Placebo |
Cystic Fibrosis (CF) | AbbVie | 2021-09-20 | Phase 2 |
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
