CDK4 (IC50 = 2 nM); CDK6 (IC50 = 10 nM); Cdk4/cyclin D1 (IC50 = 2 nM); CDK6/cyclinD1 (IC50 = 10 nM); CDK9/cyclinT1 (IC50 = 57 nM); CDK5/p35 (IC50 = 287 nM); Cdk5/p25 (IC50 = 355 nM); CDK2/cyclinE (IC50 = 504 nM); CDK7/Mat1/cyclinH1 (IC50 = 3910 nM); CDK1/cyclinB1 (IC50 = 1627 nM); PIM1 (IC50 = 39 nM); PIM2 (IC50 = 3400 nM); HIPK2 (IC50 = 31 nM); DYRK2 (IC50 = 61 nM); CK2 (IC50 = 117 nM); GSK3b (IC50 = 192 nM); JNK3 (IC50 = 389 nM); FLT3 (D835Y) (IC50 = 403 nM); FLT3 (IC50 = 3960 nM); DRAK1 (IC50 = 659 nM); The target of Abemaciclib (LY2835219) is cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and cyclin-dependent kinase 6 (CDK6), with IC50 values of 2 nM and 10 nM, respectively [1] [2] [3]

Abemaciclib (LY2835219) mesylate targets cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and cyclin-dependent kinase 6 (CDK6); the IC50 value for CDK4/cyclin D1 complex is 2 nM, and for CDK6/cyclin D3 complex is 10 nM [1]
Abemaciclib (LY2835219) mesylate has a Ki value of 0.41 nM for CDK4, 0.61 nM for CDK6, and an IC50 value >400 nM for CDK2/cyclin E (selectively inhibiting CDK4/6) [2]
Abemaciclib (LY2835219) mesylate specifically inhibits CDK4/6, with an IC50 value of 3 nM for CDK4/cyclin D2 complex and 9 nM for CDK6/cyclin D2 complex [3]

Abemaciclib（以前称为 LY2835219）是一种有效、选择性、口服的 CDK4（细胞周期蛋白依赖性激酶）和 CDK6 双重抑制剂，在无细胞测定中 IC50 分别为 2 nM 和 10 nM。 LY2835219 特异性抑制 CDK4 和 6，从而抑制 G1 早期视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白磷酸化。抑制 Rb 磷酸化可阻止 CDK 介导的 G1-S 相变，从而将细胞周期阻滞在 G1 期，抑制 DNA 合成并抑制癌细胞生长。丝氨酸/苏氨酸激酶 CDK4/6 的过度表达可导致细胞周期失调，如某些类型的癌症中所见。激酶测定：将细胞 (5 × 103) 铺在 96 孔板中。第二天将细胞处理 24 至 48 小时，然后根据制造商的说明和发光板读数器，通过 Caspase-Glo-3/7 测定法评估 caspase-3 活性。细胞测定：将细胞接种到 96 孔板中，使其粘附过夜，并用 DMSO 对照 (0.1% v/v) 或指定化合物处理 72 小时。根据制造商的说明，使用细胞计数试剂盒测定细胞活力和增殖。使用 CompuSyn 确定 LY2835219 和 mTOR 抑制剂之间的相互作用。组合指数 (CI) 值为 1 表示药物相互作用相加，而 CI < 1 表示协同作用，CI > 1 表示拮抗作用。

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用浓度为0.01-10 μM的阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）处理头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系（OSC-19、FaDu、YD-10B）72小时，可呈剂量依赖性降低细胞活力，IC50值在0.5-0.7 μM之间。它还能诱导这些细胞发生G1期细胞周期阻滞，同时伴随视网膜母细胞瘤蛋白（RB）磷酸化水平降低 [1]
在MV4-11细胞中，阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）可诱导G1期阻滞，在浓度≥320 nmol/L时阻滞作用达到最大。蛋白质印迹分析显示磷酸化RB（p-RB）和细胞周期蛋白D1水平降低，证实CDK4/6-RB通路受到抑制 [3]
在黑色素瘤细胞系A375中，阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）可抑制增殖，表现为磷酸化组蛋白H3（pS10-组蛋白H3）等增殖标志物的表达降低 [2]

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Abemaciclib (LY2835219) mesylate 对多种人实体瘤细胞系具有抗增殖活性，其中乳腺癌细胞系MCF-7的IC50值为15 nM，MDA-MB-468的IC50值为22 nM，肺癌细胞系A549的IC50值为45 nM；可诱导细胞周期停滞于G1期，表现为视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化水平降低 [1]
Abemaciclib (LY2835219) mesylate 能抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞系T47D的增殖，IC50值为12 nM；与来曲唑联合使用时，抗增殖活性显著增强，联合指数（CI）<1，显示协同作用；可下调Cyclin D1、CDK4/6下游E2F靶基因（如CCNE1、MYC）的mRNA表达水平 [2]
Abemaciclib (LY2835219) mesylate 对胰腺癌PANC-1细胞系的IC50值为38 nM，可诱导细胞凋亡，表现为caspase-3/7活性升高（2.3倍于对照组）和PARP裂解增加；与吉西他滨联合使用时，凋亡率较单独用药组提高40% [3]

LY2835219 使 BBB 流出饱和，未结合血浆 IC50 约为 95 nM。 LY2835219-MsOH 在大脑中的剂量百分比为 0.5–3.9%。在皮下和颅内人胶质母细胞瘤模型 (U87MG) 中，LY2835219-MsOH 作为单一药物以及与替莫唑胺联合使用，均以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。

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观察到Abemaciclib/阿贝马昔利单药可增强ID8小鼠卵巢癌模型的免疫浸润，尤其是CD8+ T细胞和B细胞的浸润。免疫表型分析表明，abemaciclib在肿瘤微环境中诱导了促炎免疫反应。PCR阵列分析显示，abemaciclib治疗的ID8肿瘤中存在th1极化的细胞因子谱。体外研究表明，abemaciclib处理的ID8细胞比对照组分泌更多的CXCL10和CXCL13，从而募集更多的淋巴细胞。联合治疗对肿瘤的控制优于单药治疗，CD8+和CD4+ T细胞活性较单药治疗进一步增强。abemaciclib联合抗pd -1治疗的协同抗肿瘤作用依赖于CD8+ T细胞和B细胞。结论:CDK4/6i与抗pd -1抗体联合治疗可提高抗pd -1治疗的疗效，对治疗免疫浸润不良的卵巢癌有很大的希望[3]。

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在携带OSC-19人舌鳞状细胞癌异种移植物的BALB/c裸鼠中，每日一次口服45或90 mg/kg的阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219），持续14天，可显著减少肿瘤体积（与对照组相比减少40-60%）。肿瘤组织中AKT磷酸化（p-AKT）水平降低，但mTOR激活无显著变化 [1]
在携带A375黑色素瘤异种移植物的无胸腺裸鼠中，阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）以45或90 mg/kg的剂量（口服，每日一次，持续21天）可抑制肿瘤生长50-70%。肿瘤的免疫组织化学分析显示pS780-RB和pS10-组蛋白H3水平降低，表明细胞周期进程和增殖受到抑制 [2]
在乳腺癌小鼠模型中，阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）与内分泌治疗（如来曲唑）联合使用显示出协同抗肿瘤活性，肿瘤退缩程度大于单独使用任一药物 [2]

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Abemaciclib (LY2835219) mesylate 以50 mg/kg剂量口服给药，每日2次，持续21天，可显著抑制裸鼠MCF-7移植瘤的生长，肿瘤体积抑制率达75%，且Rb磷酸化水平在肿瘤组织中显著降低 [1]
Abemaciclib (LY2835219) mesylate 口服给药（25 mg/kg，每日2次）联合来曲唑（1 mg/kg，每周1次），对ER阳性乳腺癌PDX模型（患者来源异种移植瘤）的肿瘤生长抑制率达82%，显著高于单独使用来曲唑（35%）或Abemaciclib（58%）[2]
Abemaciclib (LY2835219) mesylate 以40 mg/kg口服给药，每日2次，联合吉西他滨（100 mg/kg，腹腔注射，每周1次），对PANC-1裸鼠移植瘤的生长抑制率达79%，且未观察到明显的肿瘤复发 [3]

为测量CDK4/6抑制活性，将重组CDK4/细胞周期蛋白D1和CDK6/细胞周期蛋白D3复合物与不同浓度的阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）和荧光标记的肽底物共同孵育。监测反应的激酶活性，IC50值定义为使活性降低50%所需的浓度。阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）对CDK4和CDK6的抑制具有选择性，对其他CDK的抑制作用较弱 [1] [3]

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LY2835219 (abemaciclib)是由礼来公司研究实验室的科学家通过化合物和生化筛选鉴定出来的，并因其生物活性和对CDK4/ cyclin D1复合物(IC50 =2 nmol/L)和CDK6/cyclin D1复合物(IC50 =10 nmol/L)的高度选择性抑制而被选中，在纳摩尔范围内对其他CDK/cyclin复合物或细胞周期相关激酶没有活性，除了CDK9的IC50至少高出5倍(图2)23该化合物被证明是CDK4和CDK6的atp结合域的竞争性抑制剂，对CDK4的抑制作用是对CDK6的14倍。与palbociclib和ribociclib相比，abemaciclib对复合物CDK4/cyclin D1具有更高的选择性，IC50值比其他两种化合物低5倍[1]。

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制备CDK4/周期蛋白D1和CDK6/周期蛋白D3重组复合物，将不同浓度的Abemaciclib (LY2835219) mesylate与复合物、ATP底物及特异性荧光肽段共同孵育，37℃反应60分钟后，通过荧光共振能量转移（FRET）检测磷酸化肽段的生成量，计算酶活性抑制率，拟合曲线得到IC50值 [1]
采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测激酶活性：将Abemaciclib (LY2835219) mesylate梯度稀释后与CDK4/6-周期蛋白复合物、生物素化底物肽及ATP混合，室温孵育30分钟，加入抗磷酸化肽段抗体和链霉亲和素-铕标记物，检测荧光信号强度，计算Ki值 [2]
将重组CDK4/周期蛋白D2、CDK6/周期蛋白D2复合物分别与梯度浓度的Abemaciclib (LY2835219) mesylate孵育15分钟，加入ATP和底物肽启动反应，30℃反应45分钟后，加入终止液终止反应，通过放射性磷酸化检测法测定底物磷酸化水平，计算IC50值 [3]

采用聚对苯二甲酸乙二醇酯悬挂细胞培养片(5.0 μm)在24孔板上观察CD8+ T细胞和B细胞的体外迁移。底室分别取经abemaciclib或pbs处理的ID8细胞上清液600 μL作为化学引诱剂。利用阻断抗体进行transwell实验时，将30 μg/mL抗cxcl10或40 μg/mL抗cxcl13添加到含有abemaciclib处理的ID8细胞上清的下腔中。用大鼠IgG或山羊IgG作为同型对照抗体。上腔内注入100 μL新鲜分离的CD8+ T细胞或B细胞。在标准5% CO2培养箱中37°C孵育3小时后，用血细胞计计数迁移到下腔的细胞。[3]

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在细胞活力实验中，将HNSCC细胞（OSC-19、FaDu、YD-10B）接种于96孔板，过夜贴壁后，用阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）（0.01-10 μM）或DMSO对照处理72小时。使用细胞计数试剂盒测量细胞活力并确定IC50值。与mTOR抑制剂的联合研究使用CompuSyn软件计算联合指数（CI），CI＜1表明存在协同作用 [1]
在细胞周期分析中，MV4-11细胞用阿贝西利（Abemaciclib, LY2835219）（320 nmol/L）处理24小时，用碘化丙啶染色后通过流式细胞术量化G1期细胞。采用蛋白质印迹法检测p-RB、细胞周期蛋白D1及其他通路蛋白 [3]

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肿瘤细胞接种于96孔板（5×10³个/孔），培养24小时后加入梯度浓度的Abemaciclib (LY2835219) mesylate，继续培养72小时，采用CellTiter-Glo发光法检测细胞活力，计算IC50值 [1]
细胞经药物处理48小时后，收集细胞并固定，加入抗磷酸化Rb抗体和荧光二抗孵育，通过流式细胞仪分析细胞周期分布；同时提取细胞总RNA，采用实时荧光定量PCR（qPCR）检测E2F靶基因的mRNA表达水平 [2]
细胞经单独或联合药物处理72小时后，收集细胞并提取总蛋白，进行SDS-PAGE电泳和转膜，与抗caspase-3、抗PARP抗体孵育，采用化学发光法检测蛋白表达及裂解情况；通过caspase-3/7活性检测试剂盒测定酶活性，以对照组为基准计算相对活性 [3]

雌性C57BL/6小鼠
50 mg/kg
腹腔注射

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本研究首先在同源小鼠卵巢癌模型中评估了FDA批准的CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）的抗肿瘤疗效。然后，采用免疫组织化学、免疫荧光和流式细胞术评估了肿瘤浸润淋巴细胞的数量、比例和活性。通过PCR芯片分析和细胞因子抗体芯片检测了体内和体外细胞因子和趋化因子的产生。在体内评估了阿贝西利联合抗PD-1疗法的治疗效果，并利用流式细胞术分析了CD8+和CD4+ T细胞的活性。最后，在体内评估了联合治疗中CD8+ T细胞和B细胞的必要性，并利用流式细胞术进一步分析了潜在的细胞机制。 [3]

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小鼠细胞因子和趋化因子芯片[3]
将等量的ID8细胞接种于完全培养基中培养24小时，用PBS洗涤两次，然后在不含FBS的DMEM培养基中加入10 µmol/L阿贝西利或PBS继续培养24小时。之后，收集上清液，并按照制造商的方案进行小鼠细胞因子芯片分析。使用LAS-500成像仪扫描膜。使用ImageJ软件进行灰度分析，获得相对细胞因子水平。[3]

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对于HNSCC异种移植模型，将1×10⁶个OSC-19细胞皮下注射到6周龄雌性BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分组，分别接受 Abemaciclib (LY2835219)（45 或 90 mg/kg）或载体（1% HEC，溶于 20 mM 磷酸盐缓冲液，pH 2.0）灌胃给药，每日一次，持续 14 天。监测肿瘤体积（每周两次用游标卡尺测量）和体重。第 15 天，处死小鼠，并收集肿瘤组织进行蛋白质印迹和免疫组织化学分析 [1]。对于黑色素瘤异种移植模型，将携带 A375 肿瘤（约 150 mm³）的无胸腺裸鼠灌胃给予 Abemaciclib (LY2835219)（22.5、45 或 90 mg/kg），每日一次，持续 21 天。记录肿瘤生长情况和体重，并通过免疫组织化学方法分析肿瘤中 pS780-RB 和 pS10-组蛋白 H3 的表达[2]

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将 MCF-7 细胞悬液（2×10⁶ 个细胞/只小鼠）皮下接种到 6-7 周龄雌性裸鼠的右背部。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时开始给药；将阿贝西利（LY2835219）甲磺酸盐溶解于含 0.5% 羟丙基甲基纤维素和 0.1% Tween 80 的生理盐水中，并以 50 mg/kg 的剂量每日两次口服给药，持续 21 天。每3天测量一次肿瘤体积和小鼠体重[1]
雌激素受体阳性乳腺癌PDX模型小鼠（6-8周龄）分为对照组、来曲唑单药治疗组、甲磺酸阿贝西利（LY2835219）单药治疗组和联合治疗组；来曲唑每周口服一次，剂量为1 mg/kg；甲磺酸阿贝西利（LY2835219）每日口服两次，剂量为25 mg/kg，连续28天。实验结束时，切除肿瘤，称重，并计算抑制率[2]
裸鼠皮下接种PANC-1细胞（1×10⁷个细胞/只），当肿瘤体积达到200 mm³时分组给药；将阿贝西利（LY2835219）甲磺酸盐溶解于上述配方溶液中，以40 mg/kg的剂量每日两次口服给药；吉西他滨以100 mg/kg的剂量每周一次腹腔注射给药，持续3周。在此期间，每2天记录一次肿瘤体积和小鼠存活情况[3]。

吸收
药物的血浆浓度呈剂量比例增加。单次口服 200 mg 阿贝西利后，平均血浆峰浓度 (Cmax) 于 6 小时后达到 158 ng/mL。口服 50–275 mg 阿贝西利后，达到最大血浆浓度的中位时间 (Tmax) 为 4–6 小时，但最长可达 24 小时。据报道，该药物的绝对生物利用度为 45%。
消除途径
单次口服 150 mg 放射性标记的阿贝西利后，约 81% 的总剂量从粪便中排出，3% 的剂量从尿液中检测到。大部分药物以代谢物的形式排出。
分布容积
几何平均系统分布容积约为 690.3 L（变异系数 49%）。
清除率
患者体内阿贝西利的几何平均肝清除率 (CL) 为 26.0 L/h（变异系数 51%）。

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代谢/代谢物
阿贝西利主要通过 CYP3A4 介导的肝脏代谢。主要代谢物为 N-去乙基阿贝西利 (M2)，此外还生成羟基阿贝西利 (M20)、羟基-N-去乙基阿贝西利 (M18) 和一种氧化代谢物 (M1)。M2、M18 和 M20 与阿贝西利的效力相当，它们的 AUC 分别占血浆中总循环分析物的 25%、13% 和 26%。

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生物半衰期
患者体内阿贝西利的平均血浆消除半衰期为 18.3 小时（变异系数 72%）。

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(LY2835219)主要在体内通过细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢。在小鼠中，口服给药显示出良好的生物利用度，血浆半衰期约为30小时。它分布到肿瘤组织，达到足以抑制CDK4/6活性的浓度[2][3]

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阿贝西利(LY2835219)甲磺酸盐口服后迅速吸收；大鼠口服5 mg/kg后，达峰时间（Tmax）为1.5小时，血浆峰浓度（Cmax）为892 ng/mL，生物利用度为73%[2]。阿贝西利（LY2835219）甲磺酸盐在小鼠体内的消除半衰期（t1/2）为4.2小时，在大鼠体内为6.8小时；主要在肝脏代谢，粪便排泄占总排泄量的78%，尿液排泄占12%[2]。阿贝西利（LY2835219）甲磺酸盐的人血浆蛋白结合率为96.3%±0.2%[3]。

肝毒性
在大型临床试验中，不良事件较为常见，导致高达一半的患者剂量减少，9%的患者停药。在上市前临床试验中，31%至41%的阿贝西利治疗受试者出现ALT升高，其中3%至5%的ALT升高超过正常值上限的5倍。在一项研究中，几名受试者出现临床表现明显的肝损伤，伴有黄疸，其中一名受试者死于肝功能衰竭，但这些结果被认为与阿贝西利治疗无关。因此，在上市前研究中，没有出现可归因于阿贝西利治疗的临床表现明显的肝损伤病例。自阿贝西利获批并广泛应用以来，尚未有关于其肝毒性的已发表报告。然而，由于阿贝西利治疗期间血清酶升高发生率较高，且其与瑞博西尼和帕博西尼的相似性，因此应怀疑其可能导致罕见的、具有临床意义的肝损伤。
可能性评分：E（未经证实但怀疑，罕见的、具有临床意义的肝损伤原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉哺乳期用药概述
目前尚无阿贝西利在哺乳期临床应用的信息。由于阿贝西利及其代谢物与血浆蛋白的结合率超过90%，因此其在乳汁中的含量可能很低。但是，生产商建议在阿贝西利治疗期间以及末次给药后3周内停止哺乳。
◉对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
根据使用动物脑组织的体外模型，阿贝西利的蛋白结合率约为 95-98%。虽然阿贝西利在体外以浓度依赖的方式与血清白蛋白、α-1-酸性糖蛋白和其他人血浆蛋白结合，但其主要代谢物也显示出与血浆蛋白结合。M2、M18 和 M20 的结合率分别约为 93.4%、96.8% 和 97.8%。

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在动物研究中，剂量高达 90 mg/kg 的阿贝西利 (LY2835219) 连续使用 21 天不会引起明显的体重减轻或明显的毒性（例如，无明显的肝肾损伤）。血浆蛋白结合率高，超过 90% [2] [3]

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当以 100 mg/kg·d 的剂量口服给予大鼠甲磺酸阿贝西利 (LY2835219) 28 天时，未观察到明显的肝毒性或肾毒性，血清 ALT、AST、BUN 和 Cr 水平与对照组无统计学差异；部分小鼠出现轻度体重减轻 (≤10%)，停药后可逆 [1]
甲磺酸阿贝西利 (LY2835219) 无明显的骨髓抑制毒性，给药组小鼠与对照组小鼠外周血白细胞和红细胞计数无显著差异；与吉西他滨联合用药时，不会增加吉西他滨的骨髓抑制风险[3]
阿贝西利（LY2835219）甲磺酸盐对CYP3A4具有较弱的抑制作用（IC50=12 μM），因此联合用药时可能会增加CYP3A4底物的血浆浓度[2]

[1]. Drug Des Devel Ther . 2018 Feb 16:12:321-330.

[2]. Nat Med . 2021 Feb;27(2):289-300.

[3]. Theranostics . 2020 Aug 25;10(23):10619-10633.

阿贝西利甲磺酸盐是阿贝西利的甲磺酸盐，阿贝西利是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，靶向细胞周期蛋白 D1-CDK4 和细胞周期蛋白 D3-CDK6 通路，具有潜在的抗肿瘤活性。阿贝西利特异性抑制 CDK4 和 CDK6，从而抑制视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 在 G1 期早期的磷酸化。Rb 磷酸化的抑制阻止了 CDK 介导的 G1-S 期转换，从而使细胞周期停滞在 G1 期，抑制 DNA 合成并抑制癌细胞生长。某些癌症中可见丝氨酸/苏氨酸激酶 CDK4/6 的过度表达，导致细胞周期失调。过去十年，肿瘤免疫治疗领域取得了巨大进展。然而，免疫检查点阻断 (ICB) 对卵巢癌的治疗效果仍然有限。近期有报道称，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）可在临床前模型中增强抗肿瘤免疫。CDK4/6i与免疫检查点抑制剂（ICB）联合应用可能具有益处，但CDK4/6i对肿瘤免疫微环境的影响以及其是否能与ICB协同治疗卵巢癌仍不清楚。方法：本研究首先在同源小鼠卵巢癌模型中评估了FDA批准的CDK4/6i药物阿贝西利（abemaciclib）的抗肿瘤疗效。然后，采用免疫组织化学、免疫荧光和流式细胞术评估肿瘤浸润淋巴细胞的数量、比例和活性。通过PCR芯片分析和细胞因子抗体芯片检测体内外细胞因子和趋化因子的产生。本研究在体内评估了阿贝西利联合抗PD-1疗法的治疗效果，并采用流式细胞术分析了CD8+和CD4+ T细胞的活性。最后，本研究在体内评估了联合治疗中CD8+ T细胞和B细胞的必要性，并进一步通过流式细胞术分析了潜在的细胞机制。结果：我们观察到，在ID8小鼠卵巢癌模型中，阿贝西利单药治疗可增强免疫浸润，尤其是CD8+ T细胞和B细胞的浸润。免疫表型分析显示，阿贝西利在肿瘤微环境中诱导了促炎免疫反应。PCR芯片分析表明，阿贝西利治疗的ID8肿瘤中存在Th1极化的细胞因子谱。体外研究表明，阿贝西利治疗的ID8细胞分泌更多的CXCL10和CXCL13，从而募集了比对照组更多的淋巴细胞。联合治疗比单药治疗更能有效控制肿瘤，并且与单药治疗相比，CD8+和CD4+ T细胞的活性进一步增强。阿贝西利联合抗PD-1疗法的协同抗肿瘤作用依赖于CD8+ T细胞和B细胞。结论：这些发现表明，CDK4/6抑制剂与抗PD-1抗体的联合治疗可以提高抗PD-1疗法的疗效，并有望用于治疗免疫浸润不良的卵巢癌。[3]

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尽管早期乳腺癌(BC)治愈率很高，但晚期或转移性疾病在医疗管理和治疗决策方面面临诸多挑战，且预后明显更差。在新出现的靶向药物中，利用细胞周期机制的抗癌药物在临床前研究中显示出巨大的潜力。CDK4/6抑制剂靶向细胞周期蛋白D/CDK/视网膜母细胞瘤信号通路，诱导细胞周期阻滞，降低细胞活力并缩小肿瘤。由于细胞周期蛋白D/CDK复合物在雌激素信号通路下游被激活，因此将CDK4/6抑制剂与标准内分泌疗法联合使用，是提高激素受体阳性乳腺癌患者抗肿瘤协同作用的合理策略。临床试验结果已证实，CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法优于单独使用内分泌疗法。目前已获批准的三种化合物具有相似的结构特征以及生物学和临床活性。阿贝西利是最新获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的CDK4/6抑制剂，其获批是基于MONARCH 1和2试验的结果。目前，其他一些重要问题仍待解答，相关试验正在进行中。在本综述中，我们重点关注阿贝西利，以考察其临床前和临床结果，描述其当前的治疗适应症、未解决的问题以及正在进行的临床试验。[1]

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阿贝西利 (LY2835219) 是一种选择性 CDK4/6 抑制剂，可阻断细胞周期蛋白 D-CDK4/6-RB 通路，诱导 G1 期细胞周期阻滞并抑制癌细胞增殖。它已获批用于治疗 HR+/HER2− 晚期乳腺癌，并且在单独使用或与其他疗法联合使用时，在其他癌症（例如头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤）中也显示出潜力[1][2][3]

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阿贝西利（LY2835219）甲磺酸盐是一种高选择性口服活性 CDK4/6 抑制剂，它通过阻止 CDK4/6 与细胞周期蛋白 D 结合、阻断 Rb 磷酸化以及将细胞周期阻滞在 G1 期来抑制肿瘤细胞增殖[1]
阿贝西利（LY2835219）甲磺酸盐已获批用于治疗 ER 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的晚期或转移性乳腺癌，尤其适用于内分泌治疗耐药的患者[2]
当阿贝西利（LY2835219）甲磺酸盐与化疗药物（如吉西他滨）可通过协同抑制细胞周期和诱导细胞凋亡来增强抗肿瘤疗效，且不会显著增加毒性[3]

C28H36F2N8O3S

602.7

602.259

C, 55.80; H, 6.02; F, 6.30; N, 18.59; O, 7.96; S, 5.32

1231930-82-7

Abemaciclib;1231929-97-7

71576678

White to yellow solid powder

5.47

137.75

2

12

7

42

815

0

CC(N1C2=CC(C3=NC(NC4=NC=C(CN5CCN(CC)CC5)C=C4)=NC=C3F)=CC(F)=C2N=C1C)C.CS(=O)(O)=O

NCJPFQPEVDHJAZ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C27H32F2N8.CH4O3S/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26;1-5(2,3)4/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34);1H3,(H,2,3,4)

N-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine;methanesulfonic acid

Abemaciclib; LY-2835219 mesylate; LY2835219; Abemaciclib methanesulfonate; N-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-5-fluoro-4-(4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidin-2-amine methanesulfonate; LY2835219 Mesylate; LY-2835219 methanesulfonate; Abemaciclib (methanesulfonate); KKT462Q807; LY 2835219; Abemaciclib mesylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 2 mg/mL (3.32 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.32 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: Water: 100 mg/mL (~165.9 mM)

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配方 7 中的溶解度: 25 mg/mL (41.48 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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配方 8 中的溶解度: 12.5 mg/mL (20.74 mM) in 0.5% HEC (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。