| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AC480 HCl (formerly BMS-599626): Human Epidermal Growth Factor Receptor 1 (HER1/EGFR, IC50 = 2 nM), HER2 (IC50 = 3 nM), HER4 (IC50 = 15 nM) [1]
AC480 HCl: Pan-HER kinase inhibitor targeting HER1/HER2/HER4 [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
当 HER1/HER2 信号传导存在时，BMS-599626 Hydrochronide 可防止肿瘤细胞增殖。 BMS-599626 Hydrochloride（0.03-8 μM；1 小时）的 IC50 分别为 0.3 和 0.22 μM，可抑制表达 CD8HER2 融合蛋白的 Sal2 细胞中的受体自身磷酸化和 MAPK 磷酸化 [1]。 BMS-599626 Hydrochloride 的 IC50 值范围为 0.24 至 1 μM，可抑制依赖 HER1 和 HER2 受体的肿瘤细胞类型的生长，同时完全消除这些通讯途径。在 GEO 细胞中，BMS-599626 盐酸盐 (IC50=0.75 μM) 抑制 HER1 磷酸化，并在 EGF 处理时刺激它。 EGF 依赖性 MAPK (0.8 μM) 也几乎完全受到抑制，但 AKT 信号传导仅受到一定程度的抑制。 AKT 的多个上游激活信号可能反映在后一种情况中。通过 HER2 基因 (0. 38 μM) 的扩增以及 AKT 和 MAPK (0. 35 μM) 的磷酸化，用 BMS-599626 盐酸盐处理 N87 细胞可抑制 HER2 的高水平表达 [1]。该药物（BMS-599626 HydroHClide）在分子水平上降低 HN-5 细胞中 pEGFR、pHER2、cyclin D 和 E、pRb、pAkt、pMAPK、pCDK1 和 2、CDK 6 和 Ku70 蛋白的表达。此外，BMS-599626 Hydrochloride 可促进放射敏感性，将 γ-HA AX 损伤持续时间延长至放射后 24 小时，抑制细胞增殖，并导致 G1 细胞周期期细胞积聚 [2]。
1. 在HER2扩增的乳腺癌细胞系（SK-BR-3、BT474）和EGFR过表达的鳞状细胞癌细胞系（A431）中，AC480 HCl处理72小时可抑制细胞增殖，IC50值分别为SK-BR-3（18 nM）、BT474（22 nM）、A431（35 nM）[1] 2. AC480 HCl以剂量依赖性方式抑制SK-BR-3和A431细胞中HER1、HER2的磷酸化（蛋白质印迹法检测），并抑制下游PI3K/AKT（50 nM时p-AKT降低65%）和MAPK/ERK（50 nM时p-ERK降低70%）信号通路[1] 3. AC480 HCl诱导SK-BR-3细胞发生G1期周期阻滞（50 nM时G1期细胞比例从45%升至72%），S期细胞比例从38%降至15%（流式细胞术分析）[1] 4. 克隆形成实验中，AC480 HCl（10 nM）使SK-BR-3细胞的克隆形成效率降低80%，A431细胞降低75%[1] 5. 在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系（SCC-1、SCC-10B、SCC-25）中，AC480 HCl单独处理72小时抑制细胞增殖，IC50值分别为SCC-1（45 nM）、SCC-10B（52 nM）、SCC-25（60 nM）[2] 6. 与放疗（2–6 Gy）联用时，AC480 HCl（25 nM）增强HNSCC细胞的放射敏感性：与单独放疗相比，SCC-1细胞存活率降低55%，SCC-25细胞降低60%；Annexin V/PI染色显示凋亡率从单独放疗的12%升至联合治疗的42%[2] 7. AC480 HCl阻断放疗诱导的HNSCC细胞中HER1/HER2磷酸化，抑制NF-κB活化；25 nM的药物与4 Gy放疗联用时，DNA损伤标志物γ-H2AX的表达升高2.3倍[2] 8. HNSCC细胞的克隆形成实验中，AC480 HCl（25 nM）联合4 Gy放疗使克隆形成效率从单独放疗的40%降至12%[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BMS-599626 盐酸盐（60-240 mg/kg；口服；每天一次，持续 14 天）可剂量依赖性抑制 Sal2 肿瘤的生长[1]。使用 BMS-599626 盐酸盐治疗，每日一次，持续 14 天，可抑制 GEO 异种移植肿瘤的生长。 A549 和 L2987 是 HER1 过表达非小细胞肺癌的两个例子，而 BT474 和 N87 胃肿瘤是另外两个 HER2 扩增异种移植模型，其中 BMS-599626 除了在 Sal2、GEO 中的功效外，还表现出相当的抗癌活性。 ，和 KPL4 模型[1]。在照射前和照射期间给药时，BMS-599626 盐酸盐可增强 HN5 肿瘤体内的放射反应[2]。
1. 在SK-BR-3（HER2扩增）和A431（EGFR过表达）裸鼠异种移植瘤模型中，口服AC480 HCl（30 mg/kg、60 mg/kg，每日一次）呈剂量依赖性抑制肿瘤生长：60 mg/kg剂量下，治疗21天后SK-BR-3移植瘤体积减少78%，A431移植瘤减少65%[1] 2. 移植瘤组织的免疫组化分析显示，AC480 HCl（60 mg/kg）使p-HER1/p-HER2水平降低80%，Ki-67阳性增殖细胞减少70%，活化的Caspase-3阳性凋亡细胞增加3.5倍[1] 3. 在SCC-1（HNSCC）裸鼠异种移植瘤模型中，AC480 HCl（50 mg/kg，每日口服）联合放疗（2 Gy/次，每周5次，共2周）的肿瘤生长抑制率达85%，显著高于AC480 HCl单药组（40%）和放疗单药组（55%）[2] 4. AC480 HCl与放疗联用使SCC-1移植瘤中γ-H2AX（DNA损伤）表达升高2.8倍，p-HER1/p-HER2和Ki-67水平分别降低75%和65%，活化的Caspase-3阳性细胞较单药组增加4倍[2] 5. 小鼠接受AC480 HCl（最高60 mg/kg）单药或联合放疗治疗后，未观察到显著体重下降或器官毒性[1,2] |
| 酶活实验 |
1. HER激酶活性实验（基于HTRF）[1]：将重组人源HER1、HER2、HER4激酶结构域与系列浓度的AC480 HCl，在含ATP和HER激酶特异性荧光肽底物的反应缓冲液中共同孵育。室温孵育60分钟后加入终止液，通过均相时间分辨荧光（HTRF）检测磷酸化底物水平，计算抑制率并确定各HER激酶的IC50值。
2. HER二聚化实验（基于FRET）[1]：将表达融合不同荧光蛋白（FRET供体和受体）的HER1和HER2的哺乳动物细胞转染后，血清饥饿处理，再用AC480 HCl处理1小时，加入EGF诱导二聚化。通过荧光显微镜检测FRET信号，定量HER1/HER2同源二聚体和异源二聚体形成的抑制效果。 |
| 细胞实验 |
1. 细胞增殖实验（MTT法）[1]：将肿瘤细胞（SK-BR-3、BT474、A431）以2×10³个/孔的密度接种于96孔板，过夜培养后加入系列浓度的AC480 HCl，孵育72小时。每孔加入MTT溶液，孵育4小时后用二甲基亚砜溶解甲臜结晶，检测570 nm处吸光度，计算细胞活力和IC50值。
2. 蛋白质印迹实验[1]：细胞经AC480 HCl处理24小时后裂解提取总蛋白，经SDS-PAGE分离、转膜后，孵育HER1、p-HER1（Tyr1068）、HER2、p-HER2（Tyr1248）、AKT、p-AKT（Ser473）、ERK、p-ERK（Thr202/Tyr204）一抗，再加入二抗，化学发光显影；通过光密度法定量条带强度，并以GAPDH归一化。 3. 细胞周期分析[1]：收集处理后的细胞，用70%冷乙醇4℃固定过夜，加入含RNase的PI溶液染色，通过流式细胞术分析细胞周期分布（G0/G1、S、G2/M期），计算各期细胞百分比。 4. 克隆形成实验[1]：将细胞以低密度（500个/孔）接种于6孔板，加入AC480 HCl处理，每3天更换培养基，孵育14天后用甲醇固定克隆，结晶紫染色，计数含50个以上细胞的克隆，计算克隆形成效率。 5. 细胞增殖实验（CCK-8法）[2]：将HNSCC细胞（SCC-1、SCC-10B、SCC-25）以3×10³个/孔接种于96孔板，加入AC480 HCl处理72小时，加入CCK-8试剂，检测450 nm处吸光度评估细胞活力。 6. 放射敏感性实验[2]：用直线加速器对细胞进行电离辐射（0–6 Gy），再加入AC480 HCl处理72小时，根据CCK-8吸光度计算细胞存活率，确定增敏比（SER）。 7. 凋亡检测（Annexin V/PI染色）[2]：HNSCC细胞经AC480 HCl和/或放疗处理48小时后收集，用Annexin V-FITC和PI染色，通过流式细胞术分析早期凋亡（Annexin V+/PI-）和晚期凋亡/坏死（Annexin V+/PI+）细胞比例。 8. 放射敏感性克隆形成实验[2]：将HNSCC细胞接种于6孔板，用AC480 HCl处理2小时后进行辐照（0–4 Gy），培养14天后固定、染色并计数克隆，评估药物与放疗的联合作用[2] |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: Athymic female nude mice (nu/nu (nude) mice, Sal2 tumor model)[1]
Doses: 60, 120, 240 mg/kg Route of Administration: Oral; daily for 14 days Experimental Results: Resulted in a dose-dependent inhibition of Sal2 tumor growth. 1. Breast cancer/xenograft model [1]: Female nude mice (6–8 weeks old) were subcutaneously injected with SK-BR-3 (5×10⁶ cells) or A431 (1×10⁷ cells) into the right flank. When tumors reached 100–150 mm³, mice were randomized into vehicle, 30 mg/kg, and 60 mg/kg AC480 HCl groups (n=8 per group). AC480 HCl was formulated in 0.5% methylcellulose + 0.1% Tween 80 in water and administered orally by gavage once daily for 21 days. Tumor volume (length × width²/2) and body weight were measured every 3 days. At the end of the study, mice were euthanized, tumors were excised and weighed, and tumor tissues were processed for immunohistochemistry. 2. HNSCC xenograft model with radiotherapy [2]: Female nude mice (6–8 weeks old) were subcutaneously injected with SCC-1 cells (2×10⁶) into the right flank. When tumors reached 100 mm³, mice were randomized into four groups (n=6 per group): vehicle, AC480 HCl (50 mg/kg), radiotherapy (2 Gy/fraction, 5 fractions/week for 2 weeks), and combination (drug + radiotherapy). AC480 HCl was administered orally 1 hour before each radiation fraction. Radiation was delivered locally to the tumor using a small-animal radiation research platform. Tumor volume and body weight were measured every 2 days for 30 days. Mice were euthanized, and tumor tissues were collected for immunohistochemical analysis of γ-H2AX, p-HER1/HER2, Ki-67, and cleaved Caspase-3 [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. Absorption: AC480 HCl had an oral bioavailability of approximately 40% in mice after a single oral dose of 10 mg/kg [1]
2. Distribution: The drug exhibited extensive tissue distribution, with a volume of distribution (Vdss) of 5.2 L/kg in mice; tumor tissue concentrations were 2.5-fold higher than plasma concentrations at 4 hours post-dosing [1] 3. Elimination: The terminal half-life (t1/2) of AC480 HCl in mice was 4.0 hours after oral administration; plasma clearance was 1.2 L/h/kg [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. Acute toxicity: In nude mice, oral administration of AC480 HCl at doses up to 60 mg/kg once daily for 21 days caused no significant body weight loss (>5%) or mortality [1]
2. Organ toxicity: Histopathological examination of liver, kidney, heart, and lung from treated mice showed no significant morphological abnormalities or inflammatory changes [1,2] 3. Plasma protein binding: AC480 HCl had a plasma protein binding rate of approximately 90% in human and mouse plasma [1] 4. Drug-drug interaction: No significant inhibition of major CYP450 isoenzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) was observed with AC480 HCl at concentrations up to 10 μM [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. AC480 HCl (formerly BMS-599626) is a potent and selective pan-HER kinase inhibitor that blocks the formation and signaling of HER1/HER2 homodimers and heterodimers, targeting tumors with HER family overexpression or amplification [1]
2. The anti-tumor mechanism of AC480 HCl involves inhibition of HER-mediated PI3K/AKT and MAPK signaling pathways, leading to G1 cell cycle arrest and reduced tumor cell proliferation [1] 3. AC480 HCl enhances radiosensitivity of head and neck squamous cell carcinoma cells by inhibiting radiation-induced HER pathway activation, increasing DNA damage (γ-H2AX), and suppressing NF-κB-mediated radioresistance [2] 4. AC480 HCl is a preclinical candidate for the treatment of HER-driven solid tumors, with potential clinical application in combination with radiotherapy for head and neck cancer [1,2] |
| 分子式 |
C27H28CLFN8O3
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|---|---|
| 分子量 |
567.02
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| 精确质量 |
566.195
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| CAS号 |
873837-23-1
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| 相关CAS号 |
BMS-599626;714971-09-2
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| PubChem CID |
46930994
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
4.421
|
| tPSA |
126.35
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
40
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| 分子复杂度/Complexity |
828
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=C2C(=NC=NN2C=C1NC(=O)OC[C@@H]3COCCN3)NC4=CC5=C(C=C4)N(N=C5)CC6=CC(=CC=C6)F.Cl
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| InChi Key |
COUSSRGSHIJMMN-FTBISJDPSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H27FN8O3.ClH/c1-17-23(34-27(37)39-15-22-14-38-8-7-29-22)13-36-25(17)26(30-16-32-36)33-21-5-6-24-19(10-21)11-31-35(24)12-18-3-2-4-20(28)9-18;/h2-6,9-11,13,16,22,29H,7-8,12,14-15H2,1H3,(H,34,37)(H,30,32,33);1H/t22-;/m0./s1
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| 化学名 |
(S)-morpholin-3-ylmethyl (4-((1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-yl)amino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl)carbamate hydrochloride
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| 别名 |
BMS-599626; BMS599626; BMS 599626; AC 480; AC-480; AC480; AC480; AC 480 HCl; AC 480 hydrochloride; BMS599626; BMS-599626; BMS 599626; BMS599626 HCl; BMS599626 hydrochloride.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7636 mL | 8.8180 mL | 17.6361 mL | |
| 5 mM | 0.3527 mL | 1.7636 mL | 3.5272 mL | |
| 10 mM | 0.1764 mL | 0.8818 mL | 1.7636 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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BMS-599626 dihydrochloride
(±)-Norcantharidin
MTX-241F
EGFR mutant-IN-1
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COA
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463611831
