| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
STING/stimulator of interferon genes
The target of ADU-S100 ammonium salt is STING (stimulator of interferon genes), a key adaptor protein in the cytosolic DNA sensing pathway. STING activation triggers the production of type I interferons and other pro-inflammatory cytokines, leading to robust anti-tumor immune responses. The compound binds to and activates STING, initiating downstream signaling through TBK1 and IRF3, ultimately resulting in interferon production and immune cell activation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
与内源性和病原体来源的环状二核苷酸 (CDN) 相比，ADU-S100 铵盐具有多种特性，可提高稳定性和亲脂性，从而显著增强 STING 信号 [1]。在 THP-1 人单核细胞中，ADU-S100 产生的 I 型干扰素 (IFN) 比 CDA 更多。另一方面，二硫键混合连接的环状二核苷酸 (CDN) 衍生物可有效激活所有五种 hSTING 等位基因，包括难治性等位基因 hSTINGREF 和 hSTINGQ（ML RR-CDA、ML RR-S2 CDG 和 ML RR-S2 cGAMP）。与内源性 ML cGAMP 和 TLR3 激动剂 Poly I:C 相比，ADU-S100 以摩尔当量为基础诱导的 IFN-β 和促炎细胞因子 TNF-α、IL-6 和 MCP-1 的表达最高。在小鼠骨髓巨噬细胞（BMM）中，ADU-S100 也被发现能够诱导 STING 聚集并诱导 TBK1 和 IRF3 磷酸化。与 ML cGAMP 相比，ADU-S100 诱导的 IFN-α 水平明显更高 [1]。
ADU-S100铵盐作为STING激动剂，在体外表现出强效活性。它能激活多种细胞类型中STING介导的信号通路，从而增强I型干扰素的产生。与其他盐形式相比，铵盐形式的设计旨在提高其稳定性和亲脂性。在THP-1人单核细胞中，ADU-S100也显示出增强的I型干扰素产生。该化合物通过免疫激活发挥显著的抗肿瘤活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
ADU-S100 在抗肿瘤控制能力方面优于内源性 ML cGAMP。在 B16 荷瘤小鼠中，对 ADU-S100 化合物进行了剂量反应研究，以确定能够最大限度提高肿瘤抗原特异性 CD8+ T 细胞反应并将长期生存率提高到 50% 的最佳抗肿瘤剂量水平[1]。
在体内，ADU-S100铵盐可强效且全身性地抑制肿瘤生长并增强免疫力。它能有效促进肿瘤微环境中免疫细胞的募集和活化，并抑制肿瘤生长。该化合物在体内激活STING通路，从而产生强大的抗肿瘤免疫反应。临床前模型研究表明，全身给药ADU-S100可诱导局部和全身抗肿瘤免疫。 |
| 酶活实验 |
荧光素酶检测[1]
将104个HEK293T细胞接种于96孔板中，并瞬时转染人IFN-β萤火虫荧光素酶报告质粒（Fitzgerald等，2003）和TK-Renilla荧光素酶报告质粒以进行标准化。次日，使用洋地黄皂苷透化培养基（50 mM HEPES，100 mM KCl，3 mM MgCl2，0.1 mM DTT，85 mM蔗糖，0.2% BSA，1 mM ATP，0.1 mM GTP，10 μg/ml洋地黄皂苷）刺激细胞，以确保药物均匀吸收。20分钟后，移除刺激混合物，并加入正常培养基。总共培养6小时后，制备细胞裂解液，并使用Spectramax M3发光仪上的双荧光素酶报告基因检测系统测定报告基因活性。 差示扫描荧光法[1] 热位移分析按照(Cavlar等人，2013)的方法进行。分析中，STING配体结合域浓度为1 mg/ml，并添加或不添加浓度为1 mM的各种ADU-S100，反应体系为20 mM Tris-HCl、150 mM NaCl、pH 7.5，以及1:500稀释的SYPRO Orange染料。使用CFX 96实时荧光定量PCR仪记录荧光强度随温度的变化，检测通道为HEX通道，激发波长450–490 nm，发射波长560–580 nm。温度梯度为15–80°C，每15秒升温0.5°C。将曲线拟合为玻尔兹曼 S 形曲线，以确定热展开的中点 (Tm)。 体外酶/受体结合试验通常测定ADU-S100铵盐与STING蛋白的结合亲和力。表面等离子共振(SPR)或等温滴定量热法(ITC)可用于测定结合动力学和亲和力。STING激活试验采用表达STING和干扰素敏感报告基因的报告细胞系。细胞用不同浓度的ADU-S100（通常为0.001-100 uM）处理，4-24小时后测定报告基因活性。 |
| 细胞实验 |
将来自野生型 (WT) 或 STING−/− 小鼠的骨髓树突状细胞 (BM-DC) 用 25 μg/ml DMXAA 或 100 ng/ml LPS 刺激 4 小时。使用 RNeasy® 试剂盒分离总 RNA，并与扩增级脱氧核糖核酸酶 I 孵育。使用高容量 cDNA 反转录试剂盒合成 cDNA，并通过实时定量 RT-PCR 检测细胞因子的表达。使用针对小鼠 INF-β、TNF-α、IL-6 和 IL12p40 的特异性引物/探针，以及泛特异性引物定量 IFN-α 家族的表达。引物序列列于补充材料表 1。PCR 反应在 7300 实时 PCR 系统中进行。结果以 2−ΔCt 表示，以 18S rRNA 作为内参。
将野生型骨髓巨噬细胞 (WT BMM) 在 HBSS 缓冲液中用 5 μM 的 ADU-S100 刺激，并加入 Effectene 转染试剂（按试剂盒说明书操作）。人外周血单核细胞 (PBMC) 的刺激方法如前所述。使用 PrimePCR RNA 纯化和 cDNA 分析系统，在 CFX96 基因循环仪上，通过实时定量 RT-PCR 检测刺激后细胞中 IFN-β1、MCP-1、TNF-α 和 IL-6 的基因表达。通过比较诱导的靶基因表达与未刺激的对照组，确定相对标准化表达量。参考基因为 Gapdh 和 Ywhaz（小鼠）以及 GusB 和 Pgk1（人）。这些基因的变异系数 (CV) 均低于 0.5，M 值低于 1，因此在不同处理条件下表达量无显著差异。 ADU-S100铵盐的体外细胞检测包括用不同浓度的化合物（通常为0.001-100 μM）处理免疫细胞或表达STING的细胞系4-24小时。检测指标包括通过ELISA或qPCR测定I型干扰素的产生、通过Western blotting检测STING通路组分（TBK1、IRF3）的磷酸化以及下游转录因子的激活。THP-1人单核细胞常用于评估IFN的产生。 |
| 动物实验 |
将10~6个B16-SIY肿瘤细胞、5×10~4个B16.F10肿瘤细胞、10~5个4T-1和CT26肿瘤细胞，或106个其他肿瘤细胞，以100 μl DPBS或HBSS溶液皮下注射到小鼠右侧腹部。肿瘤植入后，将小鼠随机分组。当肿瘤体积达到100–200 mm³（宽度5–7 mm）时，分别给予小鼠单次或三次DMXAA（溶于7.5% NaHCO₃溶液）、溶于HBSS溶液的CDNs或溶剂对照。每周使用游标卡尺测量肿瘤大小两次，并使用公式V=（长×宽²）/2计算肿瘤体积。在一些实验中，在原发肿瘤注射数周后，将无肿瘤存活的小鼠在另一侧腹部再次接种肿瘤细胞。未接种肿瘤的小鼠作为对照组。在对侧实验中，小鼠两侧腹部均植入肿瘤细胞，但仅对一侧肿瘤进行治疗。在B16黑色素瘤肺转移实验中，于第0天在小鼠腹部植入5 × 10⁴个B16.F10细胞，然后在第7天静脉注射1 × 10⁵个细胞。于第28天采集肺组织。化合物的给药、肿瘤的测量和肺肿瘤的计数均采用盲法进行。[1]
ADU-S100铵盐的体内动物研究通常采用免疫功能正常的同源肿瘤小鼠模型。将荷瘤小鼠通过瘤内注射或全身给药途径给予不同剂量的化合物。监测肿瘤生长2-4周。终点指标包括肿瘤体积测量、免疫细胞浸润分析、细胞因子谱分析和生存期。通过再次给药研究评估该化合物诱导全身抗肿瘤免疫的能力。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ADU-S100铵盐的药代动力学特性具有典型的环状二核苷酸药代动力学参数。铵盐形式的设计旨在提高其稳定性和亲脂性。给药后，该化合物在靶组织中分布均匀。通过对血浆和组织样本进行LC-MS/MS分析，测定了包括半衰期、清除率和分布容积在内的药代动力学参数。该化合物可溶于DMSO，并可配制成多种给药途径的制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
ADU-S100铵盐的毒理学数据表明，它是一种研究级化合物，在临床前研究中具有良好的安全性。作为一种STING激动剂，其潜在毒性与过度免疫激活和细胞因子释放有关。操作过程中应遵守标准安全预防措施。临床开发需要全面的毒理学数据。该化合物仅供研究使用，不得用于治疗用途。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
ADU-S100 (MIW815) 是一种合成环状二核苷酸 (CDN) 激动剂（激活剂），可激活干扰素基因刺激因子 (STING) 受体。STING 受体是激活先天性（内源性）免疫系统的关键受体。ADU-S100 (MIW815) 可激活所有已知的人类和小鼠 STING 受体，并有效诱导细胞因子和趋化因子的表达，从而产生强效且持久的抗原特异性 T 细胞介导的抗癌细胞免疫应答。MIW815 是一种 STING 激活环状二核苷酸激动剂，已收录于 DrugBank 数据库。它是一种合成环状二核苷酸 (CDN)，也是干扰素基因刺激因子蛋白 (STING；跨膜蛋白 173；TMEM173) 的激动剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。瘤内注射后，STING激动剂MIW815与STING结合，激活STING介导的信号通路。该通路通过激活包括树突状细胞（DC）在内的特定免疫细胞来激活免疫应答，进而诱导细胞因子和趋化因子的表达，最终导致针对癌细胞的抗原特异性T细胞介导的免疫应答。STING是一种跨膜蛋白，能够激活肿瘤微环境中的免疫细胞，并在先天免疫系统的激活中发挥关键作用。肿瘤启动的自发性T细胞增殖依赖于肿瘤驻留树突状细胞产生的IFN-β。基于近期观察到的IFN-β表达依赖于宿主STING通路的激活，我们假设通过瘤内注射特异性激动剂直接激活STING通路将产生有效的抗肿瘤治疗效果。在利用小鼠STING激动剂DMXAA进行的概念验证研究显示出显著的治疗效果后，我们合成了能够激活所有人类STING等位基因和小鼠STING的环状二核苷酸（CDN）衍生物。鞘内注射STING激动剂可显著抑制小鼠体内已形成的肿瘤，并产生强烈的全身免疫反应，该反应能够清除远处转移灶并建立持久的免疫记忆。合成的CDN作为癌症治疗药物具有巨大的转化应用潜力。[1]
ADU-S100铵盐（CAS号：1638750-96-5）又名MIW815，是一种免疫肿瘤药物。它是一种STING激动剂，已在癌症免疫疗法的临床试验中进行研究。该化合物可激活先天免疫系统，从而促进抗肿瘤免疫。ADU-S100已与免疫检查点抑制剂联合使用，以增强治疗效果。铵盐形式具有更优的药理性质。该化合物通常储存于-20℃。 |
| 分子式 |
C₂₀H₃₀N₁₂O₁₀P₂S₂
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|---|---|
| 分子量 |
724.60
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| 精确质量 |
724.112
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| CAS号 |
1638750-96-5
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| 相关CAS号 |
ADU-S100 disodium salt;1638750-95-4;ADU-S100 enantiomer ammonium salt;ADU-S100;1638241-89-0
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| PubChem CID |
123131801
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
310
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
6
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
20
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
46
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| 分子复杂度/Complexity |
1180
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| 定义原子立体中心数目 |
7
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| SMILES |
C1[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N3C=NC4=C(N=CN=C43)N)O)OP(=S)(OC[C@@H]5C([C@H]([C@@H](O5)N6C=NC7=C(N=CN=C76)N)OP(=O)(O1)[S-])O)[O-].[NH4+].[NH4+]
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| InChi Key |
VZYXAGGQHVUTHM-LJFXOJISSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H24N10O10P2S2.2H3N/c21-15-9-17(25-3-23-15)29(5-27-9)19-12(32)13-8(38-19)2-36-42(34,44)40-14-11(31)7(1-35-41(33,43)39-13)37-20(14)30-6-28-10-16(22)24-4-26-18(10)30;;/h3-8,11-14,19-20,31-32H,1-2H2,(H,33,43)(H,34,44)(H2,21,23,25)(H2,22,24,26);2*1H3/t7-,8-,11?,12-,13-,14-,19-,20-,41?,42?;;/m1../s1
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| 化学名 |
diazanium;(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R)-8,17-bis(6-aminopurin-9-yl)-12-oxido-3-oxo-12-sulfanylidene-3-sulfido-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3λ5,12λ5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecane-9,18-diol
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| 别名 |
ADU-S100; ML RR-S2 CDA; MIW-815; ML RR-S2 CDA ammonium salt; ADU-S100 ammonium salt; 1638750-96-5; diazanium;(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R)-8,17-bis(6-aminopurin-9-yl)-3,12-dioxido-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecane-9,18-diol; MIW815 ammonium salt; MIW815 (ammonium salt); ML RR-S2 CDA (ammonium salt; MIW815 ammonium salt
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~100 mg/mL (~138.01 mM)
DMSO : ~15 mg/mL (~20.70 mM) MEthanol : ~5 mg/mL (~6.90 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 50 mg/mL (69.00 mM) (饱和度未知) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3801 mL | 6.9004 mL | 13.8007 mL | |
| 5 mM | 0.2760 mL | 1.3801 mL | 2.7601 mL | |
| 10 mM | 0.1380 mL | 0.6900 mL | 1.3801 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
INI3069
CDN prodrug-1
STING agonist-45
STING agonist-46
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