Endogenous metabolite

本研究探讨了卵磷脂分散制剂对大鼠小肠内d-α-生育酚乙酸酯（VEA）吸收的影响。当十二指肠内给予含有VEA的卵磷脂分散制剂或聚山梨醇酯80（PS-80）增溶的VEA溶液时，VEA水解为d-α-生育酚（VE），且在血浆和胸腔淋巴液中均未检测到VE。十二指肠内给予由VEA、大豆磷脂酰胆碱（PC）和中链甘油三酯（MCTG）（VEA/PC/MCTG，质量比为5/16/1）组成的制剂后，VE的血浆峰浓度（Cmax）在所有VEA制剂中最高，而PS-80增溶溶液的Cmax最低。在VEA/PC制剂中添加MCTG后，VE的AUC在24小时内也显著增加。在胸导管瘘大鼠模型中，与VEA/PC制剂相比，VEA/PC/MCTG制剂显著增加了VE向胸腔淋巴的转运；24小时内胸腔淋巴中VE的累积回收量分别为给药剂量的23.2±0.5%和10.9±1.5%。即使在十二指肠内给予VEA制剂后，胸导管瘘大鼠的血浆VE浓度也未升高，这表明VE并非直接进入体循环，而是通过淋巴途径转运。十二指肠内给予VEA/PC/MCTG制剂后，VE的淋巴转运显著减少，而同时给予乳糜微粒形成抑制剂Pluronic L-81乳剂则进一步降低了VE的淋巴转运。这表明乳糜微粒对于VEA制剂中VE的淋巴转运至关重要。

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在大鼠十二指肠内给药后，d-α-生育酚乙酸酯在出现在血浆或淋巴液之前会水解为d-α-生育酚。给药后，在血浆或胸腔淋巴液中未检测到d-α-生育酚乙酸酯本身。 [1]
十二指肠内给予含有d-α-生育酚乙酸酯、大豆磷脂酰胆碱和中链甘油三酯（VEA/PC/MCTG，重量比5:16:1）的卵磷脂分散制剂后，d-α-生育酚的血浆峰浓度（Cmax）在所有测试制剂中最高（5.7 ± 0.2 μg/ml）。d-α-生育酚乙酸酯的聚山梨醇酯80增溶溶液的Cmax最低。在VEA/PC制剂中添加MCTG后，d-α-生育酚的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）在24小时内也显著增加。 [1]在胸导管瘘大鼠模型中，与VEA/PC制剂相比，VEA/PC/MCTG制剂显著提高了淋巴液中d-α-生育酚的转运。24小时内，胸腔淋巴液中d-α-生育酚的累积回收量分别为给药剂量的23.2 ± 0.5%和10.9 ± 1.5%。d-α-生育酚的最大转运速率，VEA/PC/MCTG制剂为69.3 ± 7.4 μg/h，VEA/PC制剂为33.0 ± 6.0 μg/h。 [1]
十二指肠内同时给予乳糜微粒形成抑制剂普朗尼克L-81可显著降低VEA/PC/MCTG制剂中d-α-生育酚的淋巴转运。这一发现表明乳糜微粒对其淋巴转运至关重要。[1]
在胸导管瘘大鼠中，十二指肠内给予VEA/PC/MCTG或VEA/PC制剂后，血浆中d-α-生育酚的浓度均未见显著升高，表明d-α-生育酚并非直接转运至门静脉，而是主要通过淋巴途径转运。[1]

正常大鼠吸收研究：雄性Wistar大鼠（体重180-250 g）禁食12小时，但可自由饮水。在戊巴比妥麻醉（45 mg/kg，腹腔注射）下，从尾动脉采集基线血样（300 μl）。通过切口暴露十二指肠，并经十二指肠内给予不同剂量的d-α-生育酚乙酸酯制剂（10 mg/kg）。分别于给药后3、6、9、12、15和24小时从尾动脉采集血样。实验过程中，大鼠直肠温度维持在37°C。 [1] * **胸导管瘘大鼠淋巴转运研究：** 在戊巴比妥麻醉下，采用Bollman等人改进的方法，将一根内径0.58 mm、外径0.96 mm的乙烯管插入大鼠胸淋巴管，用于收集淋巴液。将充满肝素的套管插入导管约3 mm，并用组织水泥固定。术后，十二指肠内给予d-α-生育酚乙酸酯制剂（10 mg/kg）。定期采集淋巴液和血液样本，淋巴液量通过称重法测定。 [1]
* **乳糜微粒抑制剂（L-81）作用研究：** 胸腔淋巴管插管后，将VEA/PC/MCTG制剂（10 mg/kg）与0.4 ml Pluronic L-81乳剂一起十二指肠内给药。随后定期采集淋巴液和血液样本。L-81乳剂的制备方法为：将磷脂酰胆碱（16 mg）和Pluronic L-81（150 mg）的氯仿溶液干燥成薄脂质膜，然后将其重悬于3 ml蒸馏水中，并在冰上超声处理3分钟。对照实验使用不含L-81的磷脂酰胆碱脂质体。[1]

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正常大鼠吸收研究：雄性Wistar大鼠（体重180-250 g）禁食12小时，但可自由饮水。在戊巴比妥麻醉（45 mg/kg，腹腔注射）下，从尾动脉采集基线血样（300 μl）。通过切口暴露十二指肠，并以 10 mg/kg 的剂量经十二指肠内给予各种 d-α-生育酚乙酸酯制剂。分别于给药后 3、6、9、12、15 和 24 小时从尾动脉采集血样。实验过程中，大鼠直肠温度维持在 37°C。[1]
胸导管瘘大鼠淋巴转运研究：在戊巴比妥麻醉下，采用 Bollman 等人改进的方法，用乙烯管（内径 0.58 mm，外径 0.96 mm）插管大鼠胸淋巴管以收集淋巴液。将充满肝素的套管插入导管约 3 mm，并用组织水泥固定。术后，十二指肠内给予 d-α-生育酚乙酸酯制剂（10 mg/kg）。定期采集淋巴液和血液样本，淋巴液量按体重测定。[1]
乳糜微粒抑制剂（L-81）作用研究：胸腔淋巴管插管后，十二指肠内给予 VEA/PC/MCTG 制剂（10 mg/kg）和 0.4 ml Pluronic L-81 乳剂。随后定期采集淋巴液和血液样本。L-81 乳剂的制备方法为：将磷脂酰胆碱（16 mg）和 Pluronic L-81（150 mg）的氯仿溶液干燥成薄脂质膜，重悬于 3 ml 蒸馏水中，冰上超声处理 3 分钟。对照实验使用了不含L-81的磷脂酰胆碱脂质体。[1]

吸收、分布和排泄
由于d-α-生育酚乙酸酯和α-生育酚乙酸酯的化学性质非常相似，除以下信息外，请参阅α-生育酚乙酸酯的药物信息页面以获取更多数据。50%至80%的维生素E经胃肠道吸收。d-α-生育酚乙酸酯的化学性质与α-生育酚乙酸酯密切相关；更多信息，请参阅α-生育酚乙酸酯的药物信息页面。
摄入维生素E后，肠道吸收是限制其生物利用度的主要因素。维生素E是一种脂溶性维生素，其吸收过程与其他亲脂性分子和脂质类似，包括肠道吸收、肝脏代谢和细胞摄取。因此，维生素E的肠道吸收需要富含脂质的饮食。具体而言，稳定的α-生育酚乙酸酯在胰腺中被胆汁酸依赖性脂肪酶水解，或在肠黏膜中被酯酶水解。随后，在十二指肠中，维生素E通过从乳化脂肪球转移到由磷脂和胆汁酸组成的水溶性多层和单层囊泡以及混合胶束而被吸收。与其他类型的脂质相比，维生素E被肠细胞吸收的效率较低，这可能解释了其相对较低的生物利用度。α-生育酚乙酸酯本身嵌入基质中，其水解和被肠细胞吸收的效率远低于混合胶束。因此，肠细胞从混合胶束中吸收维生素E主要遵循两种不同的途径：（a）被动扩散； (b) 受体介导的转运，涉及多种细胞转运蛋白，例如B型清道夫受体、尼曼-匹克C1样蛋白以及ATP结合盒（ABC）转运蛋白ABCG5/ABCG8或ABCA1。维生素E从肠腔的吸收依赖于胆汁和胰液的分泌、微胶粒的形成、肠细胞的吸收以及乳糜微粒的分泌。任何一个步骤的缺陷都可能导致吸收不良。乳糜微粒的分泌对于维生素E的吸收至关重要，也是高效吸收的关键因素。各种形式的维生素E被肠道吸收，随后以相似的效率分泌到乳糜微粒中。在乳糜微粒分解代谢过程中，部分维生素E被分配到所有循环脂蛋白中。含有新吸收的维生素E的乳糜微粒残余物随后被肝脏吸收。维生素E以极低密度脂蛋白（VLDL）的形式从肝脏分泌。血浆中维生素E的浓度取决于肝脏分泌的维生素E，而只有一种形式的维生素E——α-生育酚——会被肝脏优先重新分泌。因此，肝脏负责区分不同的生育酚，并优先富集血浆中的α-生育酚。在肝脏中，α-生育酚转移蛋白（α-TTP）可能负责区分不同形式的维生素E，其中RRR-或d-α-生育酚与α-TTP的亲和力最高。然而，人们认为实际吸收的维生素E量非常少。在两名分别患有胃癌和淋巴细胞白血病的患者中，淋巴系统分别吸收了膳食中α-生育酚和α-生育酚乙酸酯标记摄入量的21%和29%。此外，在一组健康男性中，分别单次服用125 mg、250 mg和500 mg维生素E后，观察到的血浆峰浓度（ng/mL）分别为1822 ± 48.24、1931.00 ± 92.54和2188 ± 147.61。
由于维生素E的肠道吸收率相对较低，其主要排泄途径是粪便。过量的α-生育酚和其他未被利用的维生素E形式可能以原形经胆汁排出。
当健康男性受试者服用三种特定剂量的α-生育酚时，观察到的表观分布容积（Vd/f）分别为：（a）单次服用125 mg时为0.070 ± 0.002；（b）服用250 mg时为0.127 ± 0.004； (c) 500 mg 剂量时为 0.232 ± 0.010。
当一组健康男性服用三种特定剂量的 α-生育酚（125 mg、250 mg 和 500 mg）时，观察到的清除时间分别为 0.017 ± 0.015 L/h、0.011 ± 0.001 L/h 和 0.019 ± 0.001 L/h。

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代谢/代谢物
_除以下信息外，由于 d-α-生育酚乙酸酯的化学性质与 α-生育酚乙酸酯的化学性质密切相关，请同时参阅 α-生育酚乙酸酯药物信息页面以获取更多数据。_肝脏代谢。 α-生育酚的主要肝脏代谢始于内质网，通过CYP4F2/CYP3A4依赖的脂肪族侧链ω-羟基化生成13'-羟基色满醇（13'-OH）代谢物。接下来，过氧化物酶体ω-氧化生成13'-羧基色满醇（13'-COOH）。在这两个步骤之后，是五个连续的β-氧化反应，旨在缩短α-生育酚代谢物的侧链。第一个β-氧化反应仍然在过氧化物酶体环境中进行，生成羧二甲基癸基羟基色满醇（CDMDHC，11'-COOH）。随后，在细胞线粒体中，第二个β-氧化反应生成代谢物羧甲基辛基羟基色满醇（CDMOHC，9'-COOH）。由于CDMDHC和CDMOHC的侧链含有13至9个碳原子，因此它们被认为是长链代谢物。这些长链代谢物的疏水性意味着它们不会通过尿液排出，但已在人微粒体、血清和粪便中发现。接下来的两个β-氧化步骤仍然在线粒体环境中进行，产生两种中间代谢物：羧甲基己基羟基色满醇（CDMHHC，7'-COOH）和羧甲基丁基羟基色满醇（CMBHC，5'-COOH）。这两种中间代谢物均存在于人血浆、粪便和尿液中。最后，线粒体β-氧化反应产生α-生育酚代谢的分解代谢终产物：羧乙基羟基色满醇（CEHC，3'-COOH），它被认为是一种短链代谢物。CEHC已在人血浆、血清、尿液和粪便中检测到。

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生物半衰期
_除以下信息外，请同时参阅α-生育酚乙酸酯的药物信息页面以获取更多数据，因为d-α-生育酚乙酸酯的化学性质与α-生育酚乙酸酯密切相关。_
正常受试者体内RRR-或d-α-生育酚的表观半衰期约为48小时。

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d-α-生育酚乙酸酯在被吸收前，会在肠腔内水解为d-α-生育酚。此过程需要胆汁和胰液的存在。[1]
被吸收的d-α-生育酚主要通过淋巴途径运输，而不是直接进入门静脉或体循环。胸导管瘘大鼠在给予d-α-生育酚乙酸酯后，血浆中d-α-生育酚水平未见升高，这支持了上述结论。[1] d-α-生育酚的淋巴转运依赖于乳糜微粒的形成。[1] 通过将d-α-生育酚乙酸酯配制成含有中链甘油三酯的卵磷脂分散制剂，可以提高d-α-生育酚的全身生物利用度（以血浆浓度和AUC衡量）。本研究中，提高血浆维生素E水平的最佳比例为VEA/PC/MCTG，重量比为5:16:1。 [1]
VEA/PC/MCTG (5/16/1) 制剂的粒径为 1-2 μm，在 5 mM 牛磺胆酸钠（胆盐）溶液中减小至约 80 nm，表明该制剂在胆汁的作用下于十二指肠内分散成更小的颗粒，有利于吸收。[1]
禁食大鼠血浆中内源性 d-α-生育酚的浓度保持稳定，范围为 3 至 4 μg/ml。[1]
d-α-生育酚的吸收机制与脂肪的吸收机制相似。[1]

蛋白质结合
_除以下信息外，由于d-α-生育酚乙酸酯和α-生育酚乙酸酯的化学性质非常相似，请同时参考α-生育酚乙酸酯的药物信息页面以获取更多数据。_ 与血液中的β-脂蛋白结合。
目前尚无关于α-生育酚蛋白质结合的数据。事实上，除肝脏以外的其他组织中是否存在α-生育酚结合蛋白仍在研究中。

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[1]. Enhancing effect of medium-chain triglycerides on intestinal absorption of d-alpha-tocopherol acetate from lecithin-dispersed preparations in the rat. J Pharmacobiodyn. 1989 Feb;12(2):80-6.

药效学
除以下信息外，请参考α-生育酚乙酸酯的药物信息页面以获取更多数据，因为d-α-生育酚乙酸酯的化学性质与α-生育酚乙酸酯密切相关。维生素E具有抗氧化活性。它还可能具有抗动脉粥样硬化、抗血栓、抗凝血、神经保护、抗病毒、免疫调节、细胞膜稳定和抗增殖作用。维生素E是一个统称，用于描述八种不同的形式，其中最广为人知的是α-生育酚。维生素E是一种脂溶性维生素，也是一种重要的抗氧化剂。它可以保护细胞免受自由基的侵害，自由基是人体代谢的副产物，会造成损伤。维生素E常用于护肤霜和乳液中，因为它被认为有助于促进皮肤愈合，并减少烧伤等损伤后的疤痕。维生素E缺乏主要发生在以下三种情况下：无法吸收膳食脂肪的个体；早产儿、极低出生体重儿（出生体重低于1500克，即3.5磅）以及患有罕见脂代谢紊乱的个体，都可能出现维生素E缺乏。维生素E缺乏通常表现为神经传导不良引起的神经系统问题，症状可能包括不孕、神经肌肉功能障碍、月经紊乱、流产和子宫退化。初步研究表明，维生素E可能有助于预防或延缓冠心病的发生。维生素E等抗氧化剂有助于抵御自由基的损害，而自由基可能导致癌症等慢性疾病。此外，维生素E还能保护其他脂溶性维生素（维生素A和B族维生素）免受氧降解。维生素E水平低与乳腺癌和结肠癌发病率增加有关。在八种不同的维生素E变体中，α-生育酚是人和动物组织中最丰富的维生素E形式，并且具有最高的生物利用度。这是因为肝脏优先通过肝脏α-生育酚转移蛋白（α-TTP）重新分泌α-生育酚；肝脏代谢并排泄所有其他维生素E变体，这就是为什么除α-生育酚以外的其他维生素E的血液和细胞浓度最终会较低。此外，α-生育酚通常指的是一组八种可能的立体异构体，由于它是所有八种立体异构体的外消旋混合物，因此通常被称为外消旋生育酚。在这八种立体异构体中，RRR-α-生育酚（有时也称为d-α-生育酚）是天然存在的α-生育酚形式，α-TTP可以最准确地识别它，据报道其系统生物利用度约为外消旋生育酚的两倍。因此，在讨论维生素E时——至少在其用于健康相关适应症的背景下——通常（但不总是）指的是RRR-或d-α-生育酚。d-α-生育酚乙酸酯是d-α-生育酚（维生素E）的衍生物。它被用于口服治疗维生素E缺乏症，因为酯化形式的d-α-生育酚比非酯化的d-α-生育酚更稳定，不易氧化。[1] d-α-生育酚本身被认为是一种强效的生物抗氧化剂，在稳定生物膜方面发挥着重要作用。[1] 该研究探讨了卵磷脂分散制剂（例如脂质体和脂质微球）作为一种潜在的口服剂型，以提高d-α-生育酚乙酸酯等难溶性药物的吸收。 [1]

472.391

C, 78.76; H, 11.09; O, 10.15

58-95-7

59-02-9 (vitamin E);58-95-7 (acetate);17407-37-3 (Hemisuccinate);9002-96-4 (PEG 1000 succinate);

86472

Colorless to light yellow oil

0.9±0.1 g/cm3

184 ºC

28 ºC

235.6±24.7 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.488

12.07

35.53

0

3

14

34

602

3

CC1=C(C(=C(C2=C1O[C@](CC2)(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C)OC(=O)C)C

ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C31H52O3/c1-21(2)13-10-14-22(3)15-11-16-23(4)17-12-19-31(9)20-18-28-26(7)29(33-27(8)32)24(5)25(6)30(28)34-31/h21-23H,10-20H2,1-9H3

[2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate

D-alpha-Tocopheryl acetatealpha-Tocopherol acetate T-3376 Ephynal acetateEINECS 200-405-4 Contopheron Ephynal acetate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 250 mg/mL (~528.83 mM)
Ethanol : ~100 mg/mL (~211.53 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.82 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL的澄清EtOH储备液加入到400 μL PEG300中并混合均匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.82 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清乙醇储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.82 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清 EtOH 储备液添加到 900 μL 玉米油中并充分混合。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。