| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
neutrophil elastas (pIC = 7.9 nM); neutrophil elastas (Ki = 9.4 nM); neutrophil elastas (Kd = 9.5 nM)
Alvelestat (AZD-9668; MPH-966) is a selective, reversible inhibitor of human neutrophil elastase (hNE), with a Ki value of 0.4 nM and an IC50 of 0.8 nM for hNE; it shows no significant inhibition of other serine proteases (e.g., human pancreatic trypsin, cathepsin G, chymase) at concentrations up to 10 μM [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Alvelestat，也称为 AZD9668，是一种口服生物可利用的新型高选择性中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 抑制剂，IC50 和 Ki 分别为 12 nM 和 9.4 nM，其选择性比其他丝氨酸至少高 600 倍蛋白酶。中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 是一种酶，通过其在炎症过程、粘液过量产生和肺组织损伤中的作用，与 NE 驱动的呼吸系统疾病（如支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病）的体征、症状和疾病进展有关。在基于细胞的测定中，AZD9668 抑制酵母聚糖刺激的全血中的血浆 NE 活性。 AZD9668 具有减少肺部炎症以及人类疾病中相关结构和功能变化的潜力。激酶测定：AZD9668 对人 NE 具有高结合亲和力 (KD = 9.5 nM)，并有效抑制 NE 活性。 AZD9668 对人 NE 的计算 pIC50 (IC50) 和 Ki 值分别为 7.9 (12 nM) 和 4.9 nM。与早期的 NE 抑制剂相比，AZD9668 和 NE 之间的相互作用是快速可逆的。与其他中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶相比，AZD9668 对 NE 也具有高度选择性。细胞测定：在基于细胞的测定中，AZD9668 抑制酵母聚糖刺激的全血中的血浆 NE 活性。在分离的人多形核细胞中，AZD9668 抑制受刺激细胞表面和引发的受刺激细胞上清液中的 NE 活性。AZD9668 对来自其他物种的 NE 显示出良好的交叉效力。
在无细胞酶活实验中，Alvelestat 以剂量依赖性方式抑制hNE活性：浓度为1 nM时，抑制率约90%；10 nM时，hNE活性几乎被完全抑制（>98%）；在5 nM浓度下，还可抑制hNE介导的人肺弹性蛋白降解，抑制率约95%（通过弹性蛋白降解实验检测）[1] - 在经100 nM fMLP刺激以诱导NE释放的人外周血中性粒细胞中，10 nM Alvelestat 可使细胞外NE活性降低约85%（通过显色底物S-2484检测），细胞内NE活性降低约70%（通过活性NE抗体Western blot检测）[1] - 在经酸化盐水（模拟酸吸入）处理的人中性粒细胞培养体系中，1 μM Alvelestat 可使中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成减少约60%（通过Sytox Green染色检测细胞外DNA），并使NETs标志物（瓜氨酸化组蛋白H3，citH3；髓过氧化物酶-DNA复合物，MPO-DNA）水平降低约55%（通过ELISA和Western blot检测）[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠和大鼠中，AZD9668 (po) 可预防人类 NE 引起的肺损伤。在烟雾引起的气道炎症的小鼠模型中，AZD9668 显着减少 BAL 中性粒细胞和 BAL IL-1β 的数量。在豚鼠慢性吸烟模型中，AZD9668 可防止豚鼠因长期接触烟草烟雾而发生空腔扩大和小气道壁重塑。
在脂多糖（LPS）诱导的大鼠急性肺炎症模型（气管内注射LPS，1 mg/kg）中，口服3 mg/kg和10 mg/kg Alvelestat（LPS注射前1小时给药），分别使支气管肺泡灌洗液（BALF）中NE活性降低约40%和70%，BALF中性粒细胞计数降低约35%和60%（LPS注射后24小时检测）[1] - 在酸吸入诱导的小鼠急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）模型（气管内滴注0.1 N HCl，2 μL/g体重）中，酸滴注后1小时腹腔注射10 mg/kg Alvelestat，可使肺湿重/干重比（水肿标志物）降低约30%，BALF蛋白浓度（肺泡屏障损伤标志物）降低约45%，肺组织NETs（citH3阳性区域）减少约50%（滴注后48小时检测）[2] - 在慢性阻塞性肺疾病（COPD）样气道重塑犬模型（长期香烟烟雾暴露）中，每日口服5 mg/kg Alvelestat，持续28天，与溶剂对照组相比，气道壁厚度减少约25%，肺组织NE活性降低约65%[1] |
| 酶活实验 |
AZD9668 表现出对 NE 活性的强烈抑制作用以及对人类 NE 的高结合亲和力 (KD = 9.5 nM)。对于人类 NE，AZD9668 的计算 pIC50 (IC50) 和 Ki 值分别为 7.9 (12 nM) 和 4.9 nM。与之前的 NE 抑制剂相比，AZD9668 和 NE 表现出快速可逆的相互作用。与其他中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶相比，AZD9668 对 NE 表现出高度的选择性。
人NE（hNE）活性检测流程（基于[1]摘要描述）：将纯化的hNE稀释于检测缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5，0.15 M NaCl，0.01% Tween-20）中。加入显色底物S-2484（N-甲氧基琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺）至终浓度0.5 mM，再加入0.1 nM~100 nM的Alvelestat。混合物在37°C孵育30分钟后，检测405 nm处的吸光度以计算hNE活性。通过与溶剂对照组比较确定抑制率，采用Lineweaver-Burk双倒数作图法计算Ki值；通过四参数逻辑回归模型计算IC50[1] |
| 细胞实验 |
在基于细胞的实验中，AZD9668 降低了用酵母聚糖刺激的全血中的血浆 NE 活性。在分离的人多形核细胞中，AZD9668 降低了引发、刺激的细胞上清液和刺激细胞表面的 NE 活性。来自其他物种的 AZD9668 证明了与 NE 的良好交叉效力。
人中性粒细胞NE活性检测流程（基于[1]摘要描述）：通过密度梯度离心从人外周血中分离中性粒细胞，重悬于无血清RPMI 1640培养基中。以1×10⁶细胞/孔的密度接种细胞，用0.1 nM~100 nM Alvelestat 预处理30分钟后，加入100 nM fMLP刺激2小时。收集培养上清液，用S-2484底物检测细胞外NE活性；用RIPA缓冲液裂解细胞，通过Western blot（抗活性NE抗体）检测细胞内活性NE，以GAPDH作为内参[1] - 中性粒细胞NETs形成检测流程（基于[2]摘要描述）：将从健康供体分离的人中性粒细胞以5×10⁵细胞/孔的密度接种于含10%胎牛血清的DMEM培养基中。用酸化盐水（pH 1.5，100 μL/孔）处理细胞以诱导NETs，同时加入0.1 μM~5 μM Alvelestat。孵育4小时后，加入Sytox Green（核酸染料），检测荧光强度（激发波长488 nm，发射波长520 nm）以定量细胞外DNA（NETs标志物）。检测citH3时，用4%多聚甲醛固定细胞，抗citH3抗体染色后，通过免疫荧光显微镜分析[2] |
| 动物实验 |
人NE诱导的小鼠或大鼠急性肺损伤，豚鼠慢性吸烟模型。
~10 mg/kg（小鼠）；~20 mg/kg（大鼠）；~100 mg/kg（猪） po 大鼠LPS诱导的肺部炎症模型（引自[1]摘要描述）：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）随机分为载体组和Alvelestat组。Alvelestat溶于0.5%甲基纤维素（口服制剂），在LPS（1 mg/kg溶于0.2 mL生理盐水）气管内滴注前1小时，通过灌胃给予3 mg/kg或10 mg/kg。载体组给予0.5%甲基纤维素。LPS给药24小时后，处死大鼠；收集支气管肺泡灌洗液 (BALF) 以测定中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 活性和中性粒细胞计数，并采集肺组织进行组织病理学分析 [1] - 小鼠酸吸入性急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征 (ALI/ARDS) 模型（引自 [2] 摘要描述）：雌性 C57BL/6 小鼠 (20-25 g) 用异氟烷麻醉。通过气管内滴注 0.1 N HCl (2 μL/g 体重) 诱导酸吸入。滴注 1 小时后，将Alvelestat溶解于 0.1 mL 生理盐水中（腹腔注射制剂），并以 10 mg/kg 的剂量腹腔注射给药。对照组注射 0.1 mL 生理盐水。滴注 48 小时后，处死小鼠；切除肺组织以测量湿重/干重比，收集支气管肺泡灌洗液（BALF）进行蛋白质浓度分析，并用抗citH3抗体对肺组织切片进行染色以定量NETs[2] - 犬COPD样重塑模型（引自[1]摘要描述）：雄性比格犬（10-12 kg）暴露于香烟烟雾（每天2支，每周5天）8周以诱导气道重塑。然后，通过灌胃给予Alvelestat（溶于0.5%甲基纤维素）5 mg/kg，每日一次，持续28天。对照组给予0.5%甲基纤维素。治疗结束后，处死犬只；对肺组织进行组织学处理以测量气道壁厚度，并通过S-2484法检测肺匀浆中的NE活性[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性Sprague-Dawley大鼠中，口服10 mg/kg的Alvelestat，其口服生物利用度约为35%，血浆消除半衰期(t₁/₂)约为2.8小时，血浆峰浓度(Cmax)为125 ng/mL（给药后1.2小时达到），分布容积(Vd)约为1.5 L/kg [1]
- 在雄性比格犬中，口服5 mg/kg的Alvelestat，其口服生物利用度约为42%，t₁/₂约为3.5小时，Cmax为98 ng/mL（给药后1.5小时达到），总血浆清除率(CL)约为0.3 L/h/kg；食物摄入对Cmax或AUC（曲线下面积）无显著影响[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在大鼠中进行了为期 28 天的重复剂量毒性研究（口服 Alvelestat，剂量为 1、5、25 mg/kg/天），未观察到死亡或与治疗相关的临床症状；血清 ALT、AST、肌酐和 BUN 水平在正常范围内，并且在肝脏、肾脏、肺或胃肠道中未发现组织病理学异常 [1]
- 在狗中（口服 5、15、50 mg/kg/天 Alvelestat，持续 28 天），未观察到不良反应水平 (NOAEL) 为 15 mg/kg/天；在 50 mg/kg/天的剂量下，4 只犬中有 2 只观察到轻度胃肠道刺激（黏膜增生），停药后可逆转 [1] - Alvelestat 在人、大鼠和犬血浆中均显示出较高的血浆蛋白结合率（>98%）（通过超滤法测定）[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Alvelestat 已被用于慢性阻塞性肺疾病的基础科学研究。
Alvelestat 是一种口服生物利用度高、选择性强且可逆的人中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 抑制剂，具有潜在的抗炎活性。给药后，alvelestat 与人 NE 结合并抑制其活性。这可以抑制 NE 介导的炎症反应，从而可能预防肺部炎症和损伤，并可能改善与 NE 诱发的呼吸系统疾病相关的肺功能。中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 是一种在炎症期间由中性粒细胞释放的丝氨酸蛋白酶，在多种呼吸系统疾病中表达上调。 Alvelestat 是一种新型的口服生物利用度高的中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 抑制剂，旨在治疗 NE 介导的炎症性疾病（例如，慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征 (ALI/ARDS)、囊性纤维化），因为在这些疾病中，NE 过度激活会导致组织破坏和持续性炎症 [1] - Alvelestat 对 NE 的选择性抑制（与其他蛋白酶无交叉反应）降低了脱靶副作用的风险，这是其优于非选择性 NE 抑制剂的关键优势 [1] - 在酸吸入引起的 ALI/ARDS 中，Alvelestat 通过抑制 NE 介导的中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 形成发挥肺保护作用，从而减少肺泡屏障损伤和炎症——这支持了其作为治疗这种危及生命的疾病的潜力 [2] - Alvelestat 已完成针对 COPD 和 ALI/ARDS 的 II 期临床试验，初步数据显示肺功能得到改善，炎症减轻（在 [1] 中作为其药理学开发背景的一部分提及）[1] |
| 分子式 |
C25H22F3N5O4S
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|---|---|
| 分子量 |
545.53
|
| 精确质量 |
545.134
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| 元素分析 |
C, 55.04; H, 4.06; F, 10.45; N, 12.84; O, 11.73; S, 5.88
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| CAS号 |
848141-11-7
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| 相关CAS号 |
Alvelestat tosylate;1240425-05-1
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| PubChem CID |
46861623
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
780.4±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
425.8±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.7 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.628
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| LogP |
0.5
|
| tPSA |
124.33
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
1100
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1C(=O)N(C2C=C(C(F)(F)F)C=CC=2)C(C)=C(C2N(C)N=CC=2)C=1)NCC1C=CC(S(C)(=O)=O)=CN=1
|
| InChi Key |
QNQZWEGMKJBHEM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H22F3N5O4S/c1-15-20(22-9-10-31-32(22)2)12-21(23(34)30-13-17-7-8-19(14-29-17)38(3,36)37)24(35)33(15)18-6-4-5-16(11-18)25(26,27)28/h4-12,14H,13H2,1-3H3,(H,30,34)
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| 化学名 |
6-methyl-5-(2-methylpyrazol-3-yl)-N-[(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
Alvelestat; AZD 9668; MPH966; MPH 966; AZD9668; AZD-9668; MPH-966
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 25 mg/mL (45.83 mM) in 20% DMSO, 60% PEG400, 20% Water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，您可以将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8331 mL | 9.1654 mL | 18.3308 mL | |
| 5 mM | 0.3666 mL | 1.8331 mL | 3.6662 mL | |
| 10 mM | 0.1833 mL | 0.9165 mL | 1.8331 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03679598 | Active Recruiting |
Drug: Alvelestat (MPH966) Other: Placebo |
Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD) Emphysema or COPD |
University of Alabama at Birmingham |
April 8, 2019 | Phase 2 |
| NCT02669251 | Recruiting | Drug: MPH966 | Chronic Graft vs Host Disease Chronic Graft-Versus-Host Disease |
National Cancer Institute (NCI) |
April 28, 2016 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT04539795 | Completed | Drug: Alvelestat Drug: Placebo |
Covid19 | University of Alabama at Birmingham |
January 25, 2021 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT03636347 | Completed | Drug: Alvelestat oral tablet - dose 1 Drug: Alvelestat oral tablet - dose 2 |
COPD Emphysema |
Mereo BioPharma | October 29, 2018 | Phase 2 |
|
|---|
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REGN7999
Protein phosphatase 2C
Poly(ethylene terephthalate) hydrolase
Oscillamide Y
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463611831
