| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
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| 体外研究 (In Vitro) |
进一步将R2取代基的大小增加到5,5-二甲基环戊烯基部分，提供了一种GPR40全激动剂，该激动剂在100%人血清存在下显示出必要的效力（表3；21/AMG1638，0.71μM），以保证体内评估。相比之下，完全激动剂21的对映体既不是强效的，也是部分激动剂（表3；22,34μM，71%）[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在60 mg/kg的剂量下，比较了全激动剂21/AMG1638和部分激动剂1改善饮食诱导肥胖（DIO）BDF小鼠血糖控制的能力，DIO是一种II型糖尿病模型，会导致血糖升高和糖耐量受损。14与对照组相比，这两种化合物都能减少口服葡萄糖耐量试验（OGTT）前1小时给药时的血糖波动（图2A；1[葡萄糖]最大317 mg/dL；21/AMG1638，[葡萄糖]最大204 mg/dL）和血糖曲线下面积（AUC 0-60 min）（图2B）。（图2A；对照[葡萄糖]最大462 mg/dL）。然而，全激动剂21/AMG1638在减缓葡萄糖波动方面比部分激动剂1显示出更大的疗效。此外，完全激动剂21/AMG1638可使AUC葡萄糖提高46%，而部分激动剂1可提高34%。与对照组相比，部分激动剂1的血浆胰岛素没有显示出统计学上的显著增加。然而，完全激动剂21在所有时间点都会引起血浆胰岛素和AUCinsulin的统计学显著增加（图2C，D）。这与我们最初的假设一致，并进一步证实，与部分激动剂1相比，完全激动剂21在体外观察到的更大内在功效在体内维持血浆葡萄糖稳态方面具有优势。[1]
AM-1638 具有中等的跨物种血浆清除率和分布容积，因此其血浆半衰期适合评估其对小鼠、大鼠和食蟹猴的抗糖尿病作用。此外，完全激动剂 AM-1638 口服时具有很高的口服生物利用度（小鼠 > 100%，大鼠 > 72%，食蟹猴 > 71%）。在 BDF/DIO 小鼠中，AM-1638 显示出抗糖尿病活性[1]。 |
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| 细胞实验 |
水母发光蛋白测定：[1]
基于细胞的水母发光蛋白测定可用于表征化合物对GPR40信号通路的调节活性。使用Lipofectamine 2000将CHO细胞转染到含有1400万个细胞的15cm平板中，该平板含有5µg或0.05µg GPR40表达载体和5µg或者0.05µg水母发光蛋白表达载体。转染后17-24小时后，用磷酸缓冲盐水（PBS）洗涤细胞，并用2 mL胰蛋白酶（0.25%（w/v））将其从组织培养皿中分离出来。用28mL含有20mM Hepes（H/HBSS）和0.01%无脂肪酸牛血清白蛋白（BSA）或0.625%无脂肪酸人血清白蛋白（HSA）的Hanks缓冲盐溶液停止胰蛋白酶化。将共蓝拉嗪加入1 ug/mL，并在室温下孵育细胞2小时。每15分钟轻轻混合一次细胞。将化合物溶解在二甲亚砜中以制备10mM储备溶液。化合物在含有0.01%BSA的H/HBSS中稀释。制备测试化合物的连续稀释液以确定剂量反应。使用EG&G Berthold 96孔光度计进行水母发光测量，并在细胞和化合物混合后的20秒间隔内测量响应。绘制2-20秒的曲线下面积以确定剂量反应。EC50（达到50%最大反应的有效浓度）由剂量反应图确定。该测定的平均相对标准误差为14%。 |
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| 动物实验 |
In vivo procedures: [1]
Male B6D2F1/J mice were maintained on irradiated normal chow (Teklad 2918) until 5-weeks of age, and the switched to a high fat diet (60 kCal% fat) for 8-weeks to induce obesity and insulin resistance. Animals were housed in a room adjusted to a 12-h light/12-h dark cycle beginning at 0600 and 1800, respectively. Mice were allowed ad libidum access to regular chow and water. AMG 837 (1) and AMG1638 (21) were formulated for oral dosing using 1% hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), 10% hydroxypropyl-beta cyclodextrin (HPBCD), 1% Tween 80. On the morning of the experiment, animals were fasted for four hours and body weight and blood glucose levels were measured. Animals were randomized into treatment groups based on these two parameters. Treatments were administered by oral gavage and sixty minutes later, the mice received a 2 g/kg glucose challenge dose by oral gavage (defined as t = 0 min). Blood samples were collected at -60, 0, 15, 30, 60, 90 and 120 minutes via tail vein relative to the glucose challenge. Glucose levels were monitored with a glucometer. Plasma insulin was measured using a mouse insulin ELISA kit. |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Importantly, the full agonist 21/AMG1638 has moderate cross-species plasma clearance and volume of distribution, making its plasma half-life suitable for evaluating its antidiabetic properties in mice, rats, and cynomolgus monkeys (Table 4). In addition, the oral full agonist 21/AMG1638 showed excellent oral bioavailability (mice >100%; rats 72%; cynomolgus monkeys 71%), making the GPR40 full agonist 21/AMG1638 suitable for in vivo comparison with partial agonist 1. [1]
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| 参考文献 | ||
| 其他信息 |
GPR40 (FFA1) is a G protein-coupled receptor primarily expressed in pancreatic islet cells, and its activation only leads to increased insulin secretion when blood glucose levels rise. It has been speculated that a highly potent, orally bioavailable small-molecule GPR40 agonist could be an effective antidiabetic drug with minimal risk of hypoglycemia. We recently reported the discovery of AMG 837 (1), a highly potent partial agonist of GPR40. In this paper, we describe the optimization process from GPR40 partial agonist 1 to AMG1638 (21), a complete GPR40 agonist with different structure and pharmacological properties. Furthermore, we demonstrate that the complete GPR40 agonist 21 exhibits greater efficacy in BDF/DIO mice compared to partial agonist 1. [1]
In summary, we describe the structure-activity relationships from a partial GPR40 agonist 1 to a range of GPR40 agonists with different structures and pharmacological properties, with the oral bioavailability of the full GPR40 agonist 21/AMG1638 as an example. The antidiabetic activity exhibited by full agonist 21 in BDF/DIO mice strongly demonstrates that full GPR40 agonists provide an effective mechanism for maintaining glycemic control and have great potential for treating patients with type II diabetes. |
| 分子式 |
C33H35O4F
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|---|---|
| 分子量 |
514.627
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| 精确质量 |
514.252
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| 元素分析 |
C, 77.02; H, 6.86; F, 3.69; O, 12.44
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| CAS号 |
1142214-62-7
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| PubChem CID |
57706778
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| LogP |
8.252
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| tPSA |
55.76
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
835
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1(CCC=C1C2=C(C=CC(=C2)COC3=CC=CC(=C3)[C@@H](CC(=O)O)C4CC4)C5=C(C=CC(=C5)OC)F)C
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| InChi Key |
CHEANNSDVJOIBS-MHZLTWQESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H35FO4/c1-33(2)15-5-8-30(33)28-16-21(9-13-26(28)29-18-24(37-3)12-14-31(29)34)20-38-25-7-4-6-23(17-25)27(19-32(35)36)22-10-11-22/h4,6-9,12-14,16-18,22,27H,5,10-11,15,19-20H2,1-3H3,(H,35,36)/t27-/m0/s1
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| 化学名 |
(3S)-3-cyclopropyl-3-[3-[[3-(5,5-dimethylcyclopenten-1-yl)-4-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)phenyl]methoxy]phenyl]propanoic acid
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| 别名 |
AM-1638; 1142214-62-7; Tris(2,2; (3S)-3-cyclopropyl-3-[3-[[3-(5,5-dimethylcyclopenten-1-yl)-4-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)phenyl]methoxy]phenyl]propanoic acid; CHEMBL2152070; (S)-3-Cyclopropyl-3-(3-((2-(5,5-dimethylcyclopent-1-en-1-yl)-2'-fluoro-5'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methoxy)phenyl)propanoic acid; SCHEMBL2495289; DTXSID001102788;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~194.31 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.86 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9431 mL | 9.7157 mL | 19.4314 mL | |
| 5 mM | 0.3886 mL | 1.9431 mL | 3.8863 mL | |
| 10 mM | 0.1943 mL | 0.9716 mL | 1.9431 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
