| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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描述：AM-966 (AM966) 是一种新型的口服强效 LPA(1) 受体拮抗剂。体外实验表明，AM966 可抑制稳定表达人 LPA(1) 受体的中国仓鼠卵巢细胞中 LPA 刺激的细胞内钙释放 (IC50=17 nM)。体内实验表明，AM966 可抑制博来霉素小鼠模型中的肺纤维化。
| 靶点 |
Lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA₁) (antagonist; IC₅₀ for human LPA₁ = 17 nM; IC₅₀ for mouse LPA₁ = 19 nM in calcium flux assay) [1]
LPA₂ (IC₅₀ = 1.7 μM for human; ~25 μM for mouse) [1] LPA₃ (IC₅₀ = 1.6 μM for human; 170 nM for mouse) [1] LPA₄ (IC₅₀ = 7.7 μM for human) [1] LPA₅ (IC₅₀ = 8.6 μM for human; ~23 μM for mouse) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AM966 是一种易于获取、效力强且选择性高的 LPA1 受体拮抗剂。AM966 可抑制人 A2058 黑色素瘤细胞（IC50=138±43 nM）、人肺成纤维细胞 IMR-90（IC50=182±86 nM）和 CHO mLPA1 细胞（IC50=469±54 nM）中 LPA1 介导的抑制作用[1]。高频反偶联 LPA1 受体（而非 LPA2-5 受体）的 AM966（100 nM）可有效抑制 LPA 诱导的 ERK1/2 激活（IC50 = 3.8±0.4 nM）。米安色林诱导的ERK1/2磷酸化可被AM966 (100 nM) 完全阻断[2]。在稳定表达人或小鼠LPA₁受体的CHO细胞中进行的钙流测定中，AM966能有效抑制LPA刺激的细胞内钙释放，IC₅₀值分别为17 ± 2 nM（人）和19 ± 2 nM（小鼠）[1]。AM966对LPA₁受体具有选择性，优于其他LPA受体亚型。其对人LPA₁受体的选择性比对人LPA₂₋₅受体高约100倍，对小鼠LPA₁受体的选择性比对小鼠LPA₂₋₃受体高约10倍。 [1]
在细胞趋化性实验中，AM966抑制了内源性表达LPA₁受体的细胞的LPA诱导迁移。它抑制了人A2058黑色素瘤细胞（IC₅₀ = 138 ± 43 nM）、人IMR-90肺成纤维细胞（IC₅₀ = 182 ± 86 nM）以及稳定表达小鼠LPA₁的CHO细胞（IC₅₀ = 469 ± 54 nM）的趋化性。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在为期三天的博来霉素模型中，AM966（30 mg/kg，每日两次）可减轻肺损伤和炎症、血管渗漏和炎症反应。在博来霉素肺损伤后14天，AM966在降低肺功能和改变体重的模型中可预防肺纤维化。在为期14天的博来霉素试验中，AM966可减少组织损伤、血管渗漏和促纤维化细胞因子的产生。与吡非尼酮相比，AM966在为期14天的博来霉素模型中更有效。博来霉素损伤后，AM966可减轻纤维化和晚期增殖[1]。在小鼠博来霉素诱导的肺纤维化模型中，口服AM966（10-60 mg·kg⁻¹，每日两次）可剂量依赖性地降低多种肺损伤和纤维化标志物。 [1]
在博来霉素治疗后第3天，AM966（30 mg·kg⁻¹，每日两次）显著降低了支气管肺泡灌洗液（BALF）蛋白（血管渗漏的标志物）43%，并降低了乳酸脱氢酶（LDH）活性（组织损伤的标志物）。[1] 在博来霉素治疗后第7天，AM966（30 mg·kg⁻¹，每日两次）显著降低了BALF蛋白、可溶性胶原蛋白和总TGFβ1水平。组织学分析显示组织纤维化减少，肺结构保持正常。[1] 在博来霉素治疗后第14天，AM966（30和60 mg·kg⁻¹，每日两次）显著降低了肺纤维化，组织病理学评分和BALF胶原蛋白浓度均证实了这一点。它还减轻了体重下降，降低了支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症细胞总数和分类计数（巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞），降低了BALF蛋白和乳酸脱氢酶（LDH）活性，并显著降低了BALF中促纤维化生物标志物TIMP-1、TGFβ1、透明质酸和MMP-7的水平。地塞米松（1 mg·kg⁻¹，每日一次）可减轻炎症，但对纤维化无影响。[1] 在第14天进行的直接比较中，AM966（30 mg·kg⁻¹，每日两次）在降低肺纤维化、BALF胶原蛋白和组织损伤标志物方面显示出比吡非尼酮（20-400 mg·kg⁻¹，每日两次）更优的疗效。在所测试的剂量和方案下，吡非尼酮未显示出显著的治疗益处。 [1] 在一项为期21天的生存研究中，使用高剂量博来霉素（5单位·kg⁻¹）治疗后，AM966（30 mg·kg⁻¹，每日两次）显著提高了生存率（生存率80%，而对照组为40%），并延缓了死亡。[1] 在博来霉素（3单位·kg⁻¹）治疗后第28天，AM966（30 mg·kg⁻¹，每日两次）继续显著降低了支气管肺泡灌洗液（BALF）中的胶原蛋白浓度。[1] |
| 细胞实验 |
钙离子流测定：将细胞（稳定表达LPA受体的CHO细胞或瞬时表达受体的B103细胞）接种于96孔板中，并培养过夜。洗涤细胞后，在无血清培养基中培养，然后在37℃下用FLIPR Calcium 4染料孵育1小时。加入测试化合物（包括AM966），并在室温下孵育30分钟。进行15秒的基线测量后，加入LPA，并使用FLEXstation III测定细胞内钙离子动员。计算IC₅₀值。[1]
细胞趋化性测定：将Neuroprobe ChemoTx板（孔径8 μm）包被纤连蛋白。在下层孔中加入100 nM LPA或溶剂对照（溶于DMEM/0.1% BSA）。将细胞（A2058、IMR-90 或 CHO mLPA₁）进行血清饥饿处理，收集细胞，并重悬于含 0.1-0.2% BSA 的培养基中。将细胞与 AM966 或载体在 37°C 下预孵育 15 分钟，然后将 25,000-50,000 个细胞接种于培养板的上层。培养板在 37°C 下孵育 3-18 小时。去除上层滤膜表面的细胞，并对滤膜进行染色。在 590 nm 处读取吸光度，并根据标准曲线计算细胞数量。测定 IC₅₀ 值。[1] |
| 动物实验 |
药代动力学研究：** 禁食小鼠单次口服AM966（10 mg·kg⁻¹），溶于水中。分别于给药后1、2、4、8和24小时通过心脏穿刺采集血液样本（每个时间点n=2）。采用LC-MS/MS分析血浆中AM966的浓度。[1]
* **博来霉素诱导的肺纤维化模型：** 雌性C57BL/6小鼠经轻度麻醉后，单次气管内滴注硫酸博来霉素（1.5、3.0或5.0单位·kg⁻¹）或生理盐水。通过灌胃法给予小鼠 AM966（1、10、30 或 60 mg·kg⁻¹）、吡非尼酮（20、100 或 400 mg·kg⁻¹）、地塞米松（1 mg·kg⁻¹）或溶剂（水）。AM966 和吡非尼酮的给药方案为每日两次 (BID)，地塞米松的给药方案为每日一次 (QD)，从第 0 天开始，持续至每个研究结束（3、7、14、21 或 28 天）。研究结束后，处死小鼠，并收集支气管肺泡灌洗液 (BALF) 和肺组织，用于生物标志物、细胞计数和组织病理学分析。 [1] 药代动力学研究：禁食小鼠单次口服AM966（10 mg·kg⁻¹），溶于水中。分别于给药后1、2、4、8和24小时通过心脏穿刺采集血液样本（每个时间点n=2）。采用LC-MS/MS分析血浆中AM966的浓度。[1] 博来霉素诱导的肺纤维化模型：雌性C57BL/6小鼠经轻度麻醉后，单次气管内滴注硫酸博来霉素（1.5、3.0或5.0单位·kg⁻¹）或生理盐水。通过灌胃法给予小鼠 AM966（1、10、30 或 60 mg·kg⁻¹）、吡非尼酮（20、100 或 400 mg·kg⁻¹）、地塞米松（1 mg·kg⁻¹）或溶剂（水）。AM966 和吡非尼酮的给药方案为每日两次 (BID)，地塞米松的给药方案为每日一次 (QD)，从第 0 天开始，持续至每个研究结束（3、7、14、21 或 28 天）。研究结束后，处死小鼠，并收集支气管肺泡灌洗液 (BALF) 和肺组织，用于生物标志物、细胞计数和组织病理学分析。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠单次口服10 mg·kg⁻¹剂量后，AM966在1小时内达到约9 μM的血浆峰浓度。24小时内血浆浓度下降至10 nM。[1]
基于药代动力学特征和体外小鼠LPA₁介导的趋化作用IC₅₀值（469 nM），在疗效研究中采用每日两次（BID）给药方案，以维持24小时内药物浓度高于IC₅₀。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
AM966 [ (4'-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)-乙氧羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸 ] 是一种新型、高效、选择性强且口服生物利用度高的溶血磷脂酸受体 1 (LPA₁) 小分子拮抗剂。[1]
AM966 用于治疗特发性肺纤维化 (IPF) 的理论依据是：IPF 患者的支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中 LPA 水平升高，且 LPA₁ 受体介导肺损伤后的成纤维细胞募集和血管渗漏。LPA₁ 基因敲除小鼠可免受博来霉素诱导的肺纤维化。 [1] 在小鼠博来霉素模型中，AM966 在多个时间点均表现出广泛的抗纤维化和抗炎作用，从急性损伤期（第3天）到慢性纤维化期（第14-28天）。它减少了血管渗漏、组织损伤、炎症细胞浸润以及关键促纤维化介质（TGFβ1、TIMP-1、透明质酸、MMP-7）的产生，最终导致胶原沉积减少、肺结构保持完整并提高了生存率。[1] 在一项直接比较研究中，AM966 在14天博来霉素模型中，在减少纤维化和组织损伤方面显示出比已获批准的抗纤维化药物吡非尼酮更优的疗效。[1] |
| 精确质量 |
490.13
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|---|---|
| CAS号 |
1228690-19-4
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| PubChem CID |
46240292
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
6.92
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| tPSA |
105.15
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
708
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
ClC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[C@@]([H])(C([H])([H])[H])OC(N([H])C1C(C([H])([H])[H])=NOC=1C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C1C([H])=C([H])C(C([H])([H])C(=O)O[H])=C([H])C=1[H])=O
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| InChi Key |
WWQTWEWAPUCDDZ-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H23ClN2O5/c1-16-25(29-27(33)34-17(2)22-5-3-4-6-23(22)28)26(35-30-16)21-13-11-20(12-14-21)19-9-7-18(8-10-19)15-24(31)32/h3-14,17H,15H2,1-2H3,(H,29,33)(H,31,32)/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
2-[4-[4-[4-[[(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethoxy]carbonylamino]-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl]phenyl]phenyl]acetic acid
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| 别名 |
AM-966 AM966 AM 966
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~203.70 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.09 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 10 mg/mL (20.37 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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奈莫雷生盐酸盐
E55888 HCL
FITC-Dextran (MW 110000)
FITC-Dextran (MW 2000000)
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