| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Orexin receptors; Daridorexant hydrochloride targets both orexin receptors: OX1 receptor (OX1R) and OX2 receptor (OX2R) . It functions as a dual orexin receptor antagonist (DORA), competitively blocking the binding of the wake-promoting neuropeptides orexin A and orexin B to these receptors . The compound exhibits IC50 values of 2 nM for OX1 and 3 nM for OX2, with corresponding Ki values of 0.47 nM for OX1R and 0.93 nM for OX2R, indicating high affinity for both receptor subtypes . Additionally, Daridorexant hydrochloride has been reported to inhibit BCRP (breast cancer resistance protein) with an IC50 of 3.0 μM .
Daridorexant targets both orexin receptor type 1 (OX1R) and orexin receptor type 2 (OX2R), which are G protein-coupled receptors activated by the neuropeptides orexin-A and orexin-B. These receptors are primarily expressed in the hypothalamus and play a central role in regulating wakefulness, arousal, and sleep-wake transitions. As a dual antagonist, Daridorexant blocks the binding of orexin peptides to both receptor subtypes, thereby inhibiting the orexin-mediated wake-promoting signal. This mechanism promotes sleep by reducing wake drive rather than by sedating the brain through generalized CNS depression, which is the mechanism of traditional GABAergic hypnotics. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在利用表达人食欲素受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞进行的基于细胞的功能分析中，盐酸达瑞生对 OX1 和 OX2 受体均表现出强效拮抗活性。该化合物抑制食欲素 A 诱导的钙动员，对 OX1 的 IC50 值为 2 nM，对 OX2 的 IC50 值为 3 nM。相应的受体结合亲和力 Ki 值分别为：OX1R 0.47 nM，OX2R 0.93 nM。在其他体外研究中，盐酸达瑞生还被证实能抑制 BCRP（乳腺癌耐药蛋白），IC50 值为 3.0 μM。该化合物为口服制剂，并显示出适合临床应用的口服生物利用度。
体外实验表明，达瑞生对人 OX1R 和 OX2R 均具有强效拮抗作用，且具有高亲和力。受体结合实验表明，达瑞沙坦能以低纳摩尔级的IC50值竞争性抑制食欲素A和食欲素B与两种受体亚型的结合。功能性实验通过测量细胞内钙离子流（食欲素受体激活的下游指标）证实，达瑞沙坦是一种完全拮抗剂，能彻底阻断食欲素诱导的信号传导。该化合物对食欲素受体的选择性优于其他多种G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道和转运蛋白，这使其具有良好的安全性。体外代谢稳定性研究表明，达瑞沙坦在人肝微粒体中代谢稳定。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
盐酸达利多雷生在二期和三期临床试验中已证实对治疗失眠症具有临床疗效。该化合物可改善入睡困难、睡眠维持困难以及患者自述的总睡眠时间。研究还表明，盐酸达利多雷生治疗可减轻患者自述的日间嗜睡。即使剂量达到最大推荐剂量的四倍，盐酸达利多雷生也不会显著延长QTc间期。在评估身体依赖性的动物研究中，长期使用后停药未观察到任何戒断症状或体征，表明该药物不会引起身体依赖性。在一项人体滥用潜力研究中，盐酸达利多雷生在高于推荐剂量范围（100-150 mg）时显示出一定的滥用潜力，这体现在娱乐性镇静剂使用者对盐酸达利多雷生的“药物偏好”评分与唑吡坦（30 mg）和苏沃雷生相似。然而，在临床相关浓度下，盐酸达利多雷生不会与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。
体内实验表明，达利多雷生通过其双重食欲素受体拮抗活性促进动物模型和人体受试者的睡眠。在啮齿动物睡眠-觉醒研究中，口服达利多雷生可减少觉醒时间，并增加非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠的持续时间，且不改变睡眠结构。该化合物的作用呈剂量依赖性，并与PET成像测量的食欲素受体占有率相关。在临床试验中，达利多雷生显著改善了失眠患者的入睡和睡眠维持终点，且疗效可持续12周。与GABA能催眠药不同，达利多雷生在治疗剂量下不会引起明显的次日残留镇静作用。 |
| 酶活实验 |
达瑞多雷生盐酸盐与食欲素受体的结合亲和力通常采用竞争性放射性配体结合试验进行评估，试验对象为稳定表达人OX1或OX2受体的CHO细胞膜制备物。收集细胞并在冰冷的缓冲液（例如，含有蛋白酶抑制剂的50 mM Tris-HCl，pH 7.4）中匀浆。通过离心获得膜沉淀，并将其重悬于测定缓冲液中。在竞争性结合实验中，将膜与放射性标记的食欲素受体配体（例如，[³H]-EMPA或[¹²⁵I]-食欲素A）和不同浓度的达瑞多雷生盐酸盐（0.001 nM至10 µM）在室温下孵育预定时间（通常为60-120分钟）。使用高浓度未标记的食欲素A或参考拮抗剂测定非特异性结合。利用细胞收集器，通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离结合的放射性物质，并通过液体闪烁计数法定量滤膜上的放射性物质。IC50 值通过非线性回归分析从竞争曲线计算得出，Ki 值则使用 Cheng-Prusoff 方程计算得出。采用此方法，盐酸达利多雷生对 OX1R 的 Ki 值为 0.47 nM，对 OX2R 的 Ki 值为 0.93 nM。
达利多雷生的体外酶/受体结合试验采用放射性配体竞争结合法，使用表达重组人 OX1R 或 OX2R 的细胞膜制备物。标准方案使用 [³H]-食欲素 A 或选择性放射性标记拮抗剂作为示踪剂。将膜制备物与不同浓度的达利多雷生孵育，并通过过滤或闪烁邻近试验分离结合的放射性物质。在过量未标记食欲素 A 存在下测定非特异性结合。结合亲和力 (Ki) 值由置换曲线计算得出。选择性分析是通过筛选达瑞多雷生与一系列其他受体、离子通道和转运蛋白的结合情况来进行的，以确认其靶点特异性。 |
| 细胞实验 |
本研究采用钙动员实验，在稳定表达人OX1或OX2受体的CHO细胞中评估达瑞多雷生盐酸盐对食欲素受体的功能性拮抗活性。细胞培养于含L-谷氨酰胺的Ham F-12培养基中，培养基中添加300 μg/mL G418、100 U/mL青霉素、100 μg/mL链霉素和10%热灭活胎牛血清。将细胞以每孔20,000个的密度接种于384孔黑色透明底无菌板中，并在37℃、5% CO₂条件下培养过夜。在实验当天，向细胞中加入50 μL含有3 μM荧光钙指示剂Fluo-4 AM的染色缓冲液，并在37℃、5% CO₂条件下孵育50分钟，然后在室温下平衡30分钟。将达利多雷生盐酸盐配制成 10 mM 的 DMSO 储备液，进行系列稀释后转移至检测板。在荧光成像板读数仪 (FLIPR) 中，向细胞中加入不同浓度的达利多雷生盐酸盐溶液（10 μL/孔），孵育 120 分钟。然后加入人食欲素 A（配制成 1 mM 的甲醇：水 (1:1) 储备液，稀释至最终浓度 3 nM，约等于 EC70 值）（10 μL/孔）以刺激钙动员。每隔 1 秒测量一次荧光强度，并将每个孔的荧光峰值与溶剂对照孔进行比较。 IC50 值通过浓度-反应曲线，利用非线性回归分析确定。
达瑞沙坦的体外细胞试验采用表达重组人 OX1R 或 OX2R 的细胞系（例如 HEK-293、CHO 细胞）来检测其对食欲素受体的功能性拮抗作用。主要的功能性指标是细胞内钙动员，使用钙敏感荧光染料（例如 Fluo-4）在食欲素 A 刺激后进行测量。细胞预先用不同浓度的达瑞沙坦处理，然后用 EC80 浓度的食欲素 A 刺激，并测量钙流的抑制情况。生成浓度-反应曲线以确定拮抗作用的 IC50 值。可进行 Schild 分析以确定拮抗作用的性质（竞争性或非竞争性）。β-arrestin 募集试验也可用于评估信号偏向性。 |
| 动物实验 |
现有文献中并未完整描述达瑞沙特盐酸盐的具体动物实验方案。然而，该化合物已在动物研究中进行评估，以探究其潜在的身体依赖性。在这些研究中，动物长期服用达瑞沙特盐酸盐，随后停药以评估戒断症状或体征。长期用药后停药时未观察到任何戒断症状或体征，表明该药物不会引起身体依赖性。此外，达瑞沙特盐酸盐的口服生物利用度和药代动力学特性已在临床前动物模型中得到表征，支持其作为口服失眠治疗药物的开发。为了进行详细的剂量探索和疗效研究，该化合物已在标准睡眠模型动物（例如，大鼠脑电图/肌电图记录）中进行评估，但目前的检索结果中未提供具体方案。
达瑞沙特的体内动物研究在啮齿动物模型中进行，以评估其睡眠-觉醒效应和食欲素受体占有率。口服或腹腔注射该化合物后，采用脑电图 (EEG) 和肌电图 (EMG) 记录监测睡眠-觉醒状态。睡眠参数，包括总睡眠时间、入睡潜伏期、睡眠觉醒后觉醒时间以及快速眼动睡眠 (REM) 和非快速眼动睡眠 (NREM) 时间，均进行量化。使用放射性标记的食欲素受体示踪剂进行正电子发射断层扫描 (PET) 成像，测量食欲素受体占有率。药代动力学-药效学模型用于分析血浆浓度与睡眠效应之间的相关性。长期给药研究用于评估耐受性发展和停药反应。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
达利多雷克斯在1至2小时内达到血浆峰浓度。其绝对生物利用度为62%。在健康受试者中，高脂高热量餐可使达峰时间（Tmax）延迟1.3小时，峰浓度（Cmax）降低16%，但不影响总暴露量（AUC）。主要排泄途径为粪便，约占药物排泄量的57%。约28%的药物主要以代谢物的形式经尿液排泄。在粪便和尿液中均检测到痕量原药。达利多雷克斯的分布容积为31升。血浆浓度/血浆浓度比为0.64。它能有效穿过血脑屏障。关于其清除率的信息有限。代谢/代谢物 达利多雷森主要通过CYP3A4代谢（89%），主要通过氧化转化。其他CYP酶单独代谢达利多雷森的清除率不足3%。 生物半衰期 末端半衰期约为8小时。 盐酸达利多雷森是一种口服生物利用度高的化合物，以胶囊剂形式口服。推荐的临床给药方案为每日一次，于晚上服用。即使服用最大推荐剂量的四倍，盐酸达利多雷森也不会显著延长QTc间期。该化合物的分子量为487.4 g/mol，计算的LogP值（CLOGP）为5.19，表明其具有亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）为88.93 Ų，该化合物具有8个氢键受体和1个氢键供体。根据利平斯基五规则分析，盐酸达利多雷生无违规项，表明其具有良好的类药特性。盐酸达利多雷生可溶于二甲基亚砜（DMSO），建议将储备液储存于-80℃（最长6个月）或-20℃（最长1个月）。盐酸达利多雷生具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性，适合每日一次给药。口服后，该化合物吸收迅速，达峰时间（Tmax）约为1-2小时，末端半衰期约为6-8小时，支持每日睡前一次给药。该化合物主要通过细胞色素P450酶（主要是CYP3A4）在肝脏中广泛代谢，代谢产物经尿液和粪便排泄。达利多雷生具有中等的血浆蛋白结合率和良好的脑渗透性，与其中枢神经系统靶点相符。每日重复给药不会引起临床上显著的药物蓄积，几天内即可达到稳态。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 达利多雷生在母乳中的含量极低。如果母亲需要服用达利多雷生，无需停止母乳喂养。在获得更多关于母乳喂养婴儿的数据之前，应监测婴儿的镇静、喂养困难和体重增长不良情况。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 蛋白结合 达利多雷生与血浆蛋白的结合率为 99.7%。 达利多雷生盐酸盐已在临床试验中评估了其安全性。在最大推荐剂量的四倍剂量下，达利多雷生盐酸盐不会使 QTc 间期延长至任何具有临床意义的程度。在一项人体滥用潜力研究中，盐酸达利多雷生在高于推荐剂量范围（100-150毫克）时显示出一定的滥用潜力，这体现在娱乐性镇静剂使用者对盐酸达利多雷生的“药物偏好”评分与唑吡坦（30毫克）和苏沃雷生相似；然而，在临床相关浓度下，盐酸达利多雷生不会与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。在评估身体依赖性的动物研究和临床试验中，长期使用后停药未观察到任何戒断症状或体征，表明该药物不会引起身体依赖性。根据安全数据表，盐酸达利多雷生被归类为非危险物质或混合物，且美国国家毒理学计划（NTP）、国际癌症研究机构（IARC）、美国职业安全与健康管理局（OSHA）或美国政府工业卫生学家协会（ACGIH）均未发现其致癌性。然而，燃烧过程中可能会释放刺激性烟雾，因此在处理该化合物时应遵循标准的实验室安全预防措施（手套、防护服、护目镜）。 肝毒性：在美国开展的两项支持达里多雷生（daridorexant）获批的对照试验中，治疗期间血清ALT、AST、碱性磷酸酶或胆红素水平均未发生变化，也未发生药物性肝损伤。自达里多雷生获批并更广泛地应用于临床以来，尚未有已发表的关于达里多雷生引起临床明显肝损伤的报告。事实上，此前在美国获批的两种食欲素受体拮抗剂也未发现肝脏不良反应。可能性评分：E（不太可能引起临床明显的肝损伤）。 作为监管批准的一部分，盐酸达里多雷生已在临床前和临床毒理学研究中进行了广泛的评估。在临床试验中，该化合物总体耐受性良好，其安全性特征与GABA能催眠药截然不同。常见不良反应包括头痛、嗜睡和疲劳，通常为轻度至中度。停药后未观察到明显的依赖性、戒断反应或反跳性失眠。临床前毒理学研究评估了急性毒性和重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性。该化合物在治疗剂量下未显示出明显的安全性问题。上市后监测仍在继续，以监测其长期安全性。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
达利多雷克桑与并拮抗食欲素受体OX1R和OX2R的作用（Ki值分别为0.47 nM和0.93 nM），具有相似的效力。临床试验表明，达利多雷克桑改善入睡困难、维持睡眠困难和患者报告的总睡眠时间。患者报告的白天嗜睡也有所减少。在最大推荐剂量的四倍下，达利多雷克桑不会显著延长QTc间期。达利多雷克桑目前正在美国进行受控物质评估。在一项人类滥用潜力研究中，达利多雷克桑在超过推荐剂量（100-150 mg）时显示出一定的滥用潜力，证据是休闲镇静剂用户对唑吡坦（30 mg）和苏沃雷克桑的“药物偏好”评分相似。然而，在临床相关浓度下，达利多雷克桑不会与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。在动物研究和评估身体依赖性的临床试验中，长期使用达利多雷克桑后停药未观察到任何戒断症状或迹象，表明该药物不会导致身体依赖。 达利多雷克桑盐酸盐（Quviviq®）是一种双重食欲素受体拮抗剂，于2022年1月获得FDA和EMA批准用于治疗成人失眠。其机制涉及阻断食欲素A和食欲素B与OX1R和OX2R的结合，减少觉醒驱动并促进睡眠。它代表了一种与GABA能催眠药物不同的新型治疗类别，具有良好的安全性特征，包括低依赖性和戒断风险。该化合物在多个国家通过处方获得。正在进行的研究可能会探索食欲素系统调节可能有益的其他适应症。 |
| 分子式 |
C23H24CL2N6O2
|
|---|---|
| 分子量 |
487.4
|
| 精确质量 |
486.134
|
| CAS号 |
1792993-84-0
|
| 相关CAS号 |
Nemorexant;1505484-82-1
|
| PubChem CID |
91809208
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| LogP |
3.38
|
| tPSA |
88.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
693
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CC1=C(C=CC2=C1N=C(N2)[C@@]3(CCCN3C(=O)C4=C(C=CC(=C4)OC)N5N=CC=N5)C)Cl.Cl
|
| InChi Key |
HJVGDXBEMFHGKI-BQAIUKQQSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H23ClN6O2.ClH/c1-14-17(24)6-7-18-20(14)28-22(27-18)23(2)9-4-12-29(23)21(31)16-13-15(32-3)5-8-19(16)30-25-10-11-26-30;/h5-8,10-11,13H,4,9,12H2,1-3H3,(H,27,28);1H/t23-;/m0./s1
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| 化学名 |
[(2S)-2-(5-chloro-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-[5-methoxy-2-(triazol-2-yl)phenyl]methanone;hydrochloride
|
| 别名 |
Daridorexant hydrochloride; Daridorexant; ACT-541468; Quviviq; ACT54146
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方 注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More 注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方 口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0517 mL | 10.2585 mL | 20.5170 mL | |
| 5 mM | 0.4103 mL | 2.0517 mL | 4.1034 mL | |
| 10 mM | 0.2052 mL | 1.0259 mL | 2.0517 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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