| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
AMG 232 targets murine double minute 2 (MDM2) E3 ubiquitin ligase (Ki = 0.6 nM for MDM2-p53 protein-protein interaction inhibition via HTRF assay [2]
IC50 = 3.2 nM for MDM2 binding to p53 peptide in SPR assay [2] IC50 = 10-60 nM for antiproliferative activity in p53-wildtype cancer cell lines [1][2] no significant binding to MDMX (IC50 > 10 μM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在三种 p53 野生型肿瘤细胞系中，navtemadlin (AMG 232) (10 μM) 促进 p53 信号传导并抑制肿瘤细胞生长 [1]。 navtemadlin 可有效抑制非 MDM2 扩增的 HCT116 结直肠细胞的生长 (IC50=10 nM)[3]。
1. AMG 232在均相时间分辨荧光（HTRF）实验中强效抑制MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用，Ki为0.6 nM；在表面等离子体共振（SPR）实验中，阻断MDM2与p53反式激活域肽结合的IC50为3.2 nM [2] 2. 在p53野生型癌细胞系中，AMG 232表现出剂量依赖性抗增殖活性：骨肉瘤细胞SJSA-1（IC50=10 nM）、结直肠癌细胞HCT116（IC50=25 nM）、乳腺癌细胞MCF7（IC50=45 nM）、非小细胞肺癌细胞A549（IC50=60 nM）；在p53缺失（H1299）或p53突变（MDA-MB-231）细胞中无活性（IC50>10 μM）[1][2] 3. 对SJSA-1细胞的蛋白质免疫印迹分析显示，AMG 232（10-100 nM）在6小时内剂量依赖性上调p53蛋白水平（2-8倍）及其下游靶标（p21、BAX、PUMA），证实p53信号通路被激活[1] 4. 经膜联蛋白V/碘化丙啶（Annexin V/PI）染色流式细胞术检测，AMG 232（50 nM）处理48小时后，使HCT116细胞凋亡率达35%、SJSA-1细胞凋亡率达42%；而在p53敲除的HCT116细胞中，凋亡被完全阻断，证实其凋亡诱导作用依赖p53[1] 5. AMG 232（10 nM）与阿霉素（0.1 μM）或顺铂（1 μM）联合使用时，在HCT116细胞中展现出协同抗增殖效应（联合指数<0.7），且p53介导的凋亡较单药治疗增强2-3倍[1] 6. 在克隆形成实验中，AMG 232（20 nM）使SJSA-1细胞的集落形成减少90%，而对p53缺失的H1299细胞无影响（集落抑制率<5%）[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体外，navtemadlin (AMG 232)（10、25、75 mg/kg，每天一次，口服）刺激 p53 通路 [1]。 Navtemadlin（10、25、75 mg/kg，每日口服一次）可有效抑制小鼠肿瘤异种移植物的生长[1]。 Navtemadlin（10、25、75 mg/kg，每日口服一次）会引起细胞凋亡并抑制体内 DNA 合成[1]。 navtemadlin 的 ED50 为 16 mg/kg，以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长[2]。
1. 在SJSA-1骨肉瘤异种移植小鼠模型（p53野生型、MDM2扩增）中，口服AMG 232（10、30、100 mg/kg，每日1次）可剂量依赖性抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制（TGI）率分别为40%、75%和95%；100 mg/kg剂量使8只小鼠中的6只实现肿瘤完全消退，中位生存期从载体组的28天延长至>60天[1] 2. 在HCT116结直肠癌异种移植模型中，AMG 232（50 mg/kg口服，每日1次，连续21天）的TGI达80%，且免疫组化分析显示肿瘤内p53和p21蛋白水平上调3-4倍；与伊立替康（50 mg/kg腹腔注射，每3天1次）联合使用时，TGI提升至98%，肿瘤复发率降低70%[1] 3. 在p53突变的MDA-MB-231乳腺癌异种移植模型中，AMG 232（100 mg/kg口服，每日1次）无显著肿瘤抑制作用（TGI<10%），证实其抗肿瘤活性依赖p53[1] 4. 在HCT116异种移植模型中，AMG 232（30 mg/kg口服，每日1次）联合电离辐射（2 Gy×5天）治疗，使TGI从单纯放疗的65%提升至92%，且辐射诱导的DNA损伤修复（γ-H2AX灶）减少50%[1] |
| 酶活实验 |
1. MDM2-p53相互作用HTRF实验：将10 nM重组MDM2蛋白、20 nM荧光标记的p53肽与系列稀释的AMG 232（0.001-10 μM）在实验缓冲液中25℃孵育60分钟；检测HTRF信号（665 nm/620 nm）以量化MDM2-p53结合的抑制程度，采用竞争性结合模型计算Ki值[2]
2. MDM2 SPR结合实验：将重组MDM2蛋白固定在CM5传感器芯片上，在25℃下以30 μL/min的流速将系列稀释的AMG 232（0.001-1 μM）注射到芯片表面；实时记录结合响应值（共振单位，RU），确定动力学参数（ka、kd、KD）以表征AMG 232与MDM2的结合亲和力[2] 3. MDM2等温滴定量热法（ITC）实验：在25℃下，将100 μM的AMG 232滴定至量热仪样品池中的10 μM MDM2蛋白溶液中；记录MDM2与AMG 232相互作用产生的热变化，推导热力学参数（ΔH、ΔS、Kd）以验证结合模式[2] |
| 细胞实验 |
细胞活力测定[1]
细胞类型： SJSA-1、HCT116、ACHN、NCI-H460、MOLM-13、RKO、MCF7、22RV1、HT-29、PC-3、NCI -H82、NCI-SNU1、MG-63、NCI-H2452、SW982、C32、SK-HEP-1、A375、RT4、RPMI2650、MDA-MB-134-VI、NCI-H2347 和 A427 细胞。 测试浓度：0-10μM。 孵化持续时间：72小时。 实验结果： 在三种 p53 野生型肿瘤细胞系（SJSA-1、HCT116 和 ACHN）中，p53 信号传导被诱导，肿瘤细胞增殖被抑制。它导致 p21 mRNA 诱导增强 9.76 至 34.9 倍，IC50 值范围为 12.8 至 46.8 nM。 1. 细胞活力实验：将p53野生型（SJSA-1、HCT116）和p53突变/缺失型（MDA-MB-231、H1299）癌细胞以5×10³个/孔的密度接种于96孔板，用AMG 232（0.001-10 μM）在37℃、5% CO₂条件下处理72小时；采用MTT比色法检测细胞活力，从剂量-反应曲线计算抗增殖活性的IC50值[1][2] 2. p53通路蛋白质免疫印迹实验：将SJSA-1和HCT116细胞用AMG 232（10、50、100 nM）处理6、12和24小时；制备全细胞裂解液，经SDS-PAGE电泳后，用抗p53、p21、BAX、PUMA和β-肌动蛋白（内参）的抗体进行检测；通过密度计量法量化条带强度，评估通路激活情况[1] 3. 凋亡检测实验：将HCT116（p53+/+和p53-/-）细胞用AMG 232（50 nM）处理24和48小时，收集细胞并经Annexin V-FITC和PI染色；通过流式细胞术量化凋亡细胞（Annexin V+/PI-和Annexin V+/PI+）比例，证实凋亡的p53依赖性[1] 4. 克隆形成实验：将SJSA-1和H1299细胞以500个/孔的密度接种于6孔板，用AMG 232（10、50 nM）在37℃条件下处理14天；用甲醇固定集落，结晶紫染色后计数；计算相对于载体处理对照组的集落形成抑制百分比[2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：基于雌性无胸腺裸鼠（每组n=10）的癌症模型[1]。
剂量：10、25、75 mg/kg。 给药途径：每日一次灌胃给药。 实验结果：所有模型均显著抑制肿瘤生长。SJSA-1是一种MDM2扩增的骨肉瘤模型，对AMG 232治疗最为敏感，其ED50为9.1 mg/kg。在最高剂量组（75 mg/kg）中，10/10 个肿瘤在治疗 10 天后完全消退且无法检测到。 1. SJSA-1 骨肉瘤异种移植模型：将 1×10⁷ 个 SJSA-1 细胞皮下注射到 6-8 周龄的雌性 NOD/SCID 小鼠右侧腹部；待肿瘤体积达到 100-150 mm³ 后开始治疗；AMG 232 配制于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 中，并以 10、30 或 100 mg/kg 的剂量每日一次灌胃给药，持续 28 天；每 3 天测量一次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），当肿瘤达到 2000 mm³ 或研究结束时，对小鼠实施安乐死，以进行生存分析 [1] 2. HCT116 结直肠癌异种移植模型：将 2×10⁶ HCT116 细胞皮下植入 NOD/SCID 小鼠；一旦肿瘤达到 150 mm³，将小鼠随机分为三组，分别接受 AMG 232（50 mg/kg，口服，每日一次）、伊立替康（50 mg/kg，腹腔注射，每 3 天一次）或两者联合治疗，疗程 21 天；每周两次测量肿瘤体积和体重，并收集肿瘤组织进行p53和p21的免疫组化分析[1] 3. 放射联合模型：HCT116异种移植小鼠接受AMG 232（30 mg/kg，每日一次，口服）治疗7天，从第3天开始，每天给予电离辐射（2 Gy），持续5天；监测肿瘤生长30天，并对肿瘤切片进行γ-H2AX染色以评估DNA损伤[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 在雄性 CD-1 小鼠中，口服 AMG 232 (10 mg/kg) 导致 Cmax 为 1.2 μM (Tmax = 1 小时)，口服生物利用度 (F) 为 70%，末端半衰期 (t1/2) 为 5.5 小时，分布容积 (Vd) 为 2.1 L/kg，总清除率 (CL) 为 0.4 L/h/kg [2]
2. 在 Sprague-Dawley 大鼠中，AMG 232 (5 mg/kg PO) 的 Cmax 为 0.8 μM (Tmax = 1.5 小时)，F = 65%，t1/2 = 7.2 小时，Vd = 3.5 L/kg；该药物显示出良好的肿瘤渗透性，给药后 4 小时肿瘤/血浆比为 1.2 [2] 3. 在食蟹猴中，AMG 232（3 mg/kg 口服）的 Cmax 为 0.6 μM（Tmax = 2 小时），t1/2 = 8.5 小时，F = 55%；每日一次给药 7 天后达到稳态浓度，且无蓄积 [2] 4. AMG 232 主要通过 CYP3A4 (80%) 和 CYP2C9 (15%) 在人肝微粒体中代谢；主要氧化代谢物 (M1) 对 MDM2 的活性低于母体药物的 5% [2] 5. 48 小时内，不到 10% 的母体药物以原形从小鼠尿液和粪便中排出；大部分（85%）以代谢物的形式排出体外，其中粪便排泄（70%）超过尿液排泄（15%）[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. AMG 232 在小鼠、大鼠和人血浆中表现出较高的血浆蛋白结合率（分别为 98%、97% 和 99%）[2]
2. CD-1 小鼠的急性毒性研究表明，口服剂量高达 2000 mg/kg 或静脉注射剂量高达 100 mg/kg 时，未观察到死亡或明显的毒性[2] 3. 亚慢性毒性（大鼠 28 天口服给药，剂量分别为 30 和 100 mg/kg/天）显示，100 mg/kg 剂量组出现轻度体重减轻（<10%），但肝脏（ALT、AST）或肾脏（BUN、肌酐）功能指标未见明显变化；主要器官的组织病理学检查未发现与治疗相关的病变[2] 4. 体外CYP450抑制试验表明，AMG 232对CYP3A4的抑制作用较弱（IC50 = 7.8 μM），且在浓度高达10 μM时不抑制CYP1A2、CYP2C19或CYP2D6，表明药物相互作用的风险较低[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Navtemadlin (AMG-232) 正在进行临床试验 NCT03041688（MDM2 抑制剂 AMG-232 联合地西他滨治疗复发、难治性或新诊断的急性髓系白血病患者）。
Navtemadlin 是一种口服的 MDM2（鼠双微体 2）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，navtemadlin 与 MDM2 蛋白结合，阻止其与肿瘤抑制蛋白 p53 的转录激活结构域结合。通过阻止 MDM2-p53 相互作用，p53 的转录活性得以恢复。这导致 p53 介导的肿瘤细胞凋亡。MDM2 是一种锌指蛋白，也是 p53 通路的负调控因子，在癌细胞中过度表达；它在癌细胞增殖和存活中起着关键作用。 1. AMG 232 是一种强效、选择性的口服小分子 MDM2 抑制剂，旨在破坏 MDM2-p53 相互作用，并在 p53 野生型癌症中重新激活 p53 肿瘤抑制通路 [2] 2. AMG 232 的作用机制涉及与 MDM2 的 p53 结合口袋结合，阻止 MDM2 介导的 p53 泛素化和降解，从而激活 p53 依赖的促凋亡和细胞周期阻滞基因的转录 [1][2] 3. AMG 232 已进入治疗 p53 野生型晚期实体瘤（例如，肉瘤、结直肠癌、肺癌）的 I/II 期临床试验，显示出可控的毒性和初步的抗肿瘤活性 [1] 4.临床前数据显示，AMG 232 可通过增强 p53 介导的细胞凋亡和抑制 DNA 损伤修复，与细胞毒性化疗（阿霉素、顺铂、伊立替康）和放射治疗产生协同作用[1]。 5. 目前，AMG 232 尚未获得 FDA 批准或发布警告信息；其临床开发重点在于为 MDM2 扩增或 p53 野生型肿瘤患者提供个体化治疗[1][2]。 |
| 分子式 |
C28H35CL2NO5S
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|---|---|
| 分子量 |
568.5522
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| 精确质量 |
567.161
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| CAS号 |
1352066-68-2
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| 相关CAS号 |
(3S,5S,6R)-Navtemadlin;2459946-14-4;Navtemadlin-d7
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| PubChem CID |
58573469
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
7.398
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| tPSA |
100.13
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
912
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
|
| SMILES |
CC(C)[C@@H](CS(=O)(=O)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C[C@](C1=O)(C)CC(=O)O)C2=CC(=CC=C2)Cl)C3=CC=C(C=C3)Cl
|
| InChi Key |
DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H35Cl2NO5S/c1-17(2)24(16-37(35,36)18(3)4)31-26(19-9-11-21(29)12-10-19)23(20-7-6-8-22(30)13-20)14-28(5,27(31)34)15-25(32)33/h6-13,17-18,23-24,26H,14-16H2,1-5H3,(H,32,33)/t23-,24-,26-,28-/m1/s1
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| 化学名 |
2-((3R,5R,6S)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-1-((S)-1-(isopropylsulfonyl)-3-methylbutan-2-yl)-3-methyl-2-oxopiperidin-3-yl)acetic acid
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| 别名 |
AMG232; AMG-232; AMG 232.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 50 mg/mL (~87.94 mM)
H2O : ≥ 0.1 mg/mL (~0.18 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.40 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 1.5 mg/mL (2.64 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (17.59 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7589 mL | 8.7943 mL | 17.5886 mL | |
| 5 mM | 0.3518 mL | 1.7589 mL | 3.5177 mL | |
| 10 mM | 0.1759 mL | 0.8794 mL | 1.7589 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Testing the Addition of an Anti-cancer Drug, Navtemadlin, to the Usual Treatments (Cytarabine and Idarubicin) in Patients With Acute Myeloid Leukemia
CTID: NCT04190550
Phase: Phase 1 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-06-04
 AMG 232 inhibits cell proliferation in p53 WT cell linesin vitro.
AMG 232 treatment causes cell-cycle arrest and induces apoptosisin vivo.Mol Cancer Ther.2015 Mar;14(3):649-58. |
|---|
 AMG 232 treatment induces p53 pathway activityin vitroandin vivo.
AMG 232 enhances the antitumor activity of DNA-damaging cytotoxics.Mol Cancer Ther.2015 Mar;14(3):649-58. |
 AMG 232 treatment inhibits tumor growthin vivoin a broad range of tumor models.For each xenograft model, the left panel shows the effect of AMG 232 treatment on tumor growth over time (n= 10/group), and the right panel is the effect on p21 mRNA induction in tumors taken at the end of the study (at 1, 2, 4, 8, or 24 hours.n= 2/time point). Treatment began when tumors reached approximately 200 mm3, and all groups were treated daily by oral gavage.Mol Cancer Ther.2015 Mar;14(3):649-58. |
JP-2-196 hydrochloride
Hakin-1
NSC20116
Ubiquitin Conjugating enzyme E2C
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