KRAS(G12C); Mutant KRAS G12C (irreversibly binds to the switch II pocket, Ki = 11 nM for KRAS G12C-GDP; IC50 = 0.21 μM for inhibiting KRAS G12C-mediated signaling in H358 cells) [6]

Sotorasib (AMG-510) targets KRAS G12C mutant protein (Ki = 12 nM for KRAS G12C [2]
; IC50 = 0.015 μM for KRAS G12C GTP binding inhibition [6]
; no significant binding to wild-type KRAS (Ki > 1000 nM) [2][6]
)

- Sotorasib (AMG-510) 强效抑制KRAS G12C阳性癌细胞增殖，CellTiter-Glo实验显示IC50为0.01-0.5 μM（如H358肺腺癌细胞：0.03 μM；MIA PaCa-2胰腺癌细胞：0.12 μM）。对KRAS野生型或非G12C突变细胞无显著作用（IC50 > 10 μM）[6]
- 在H358细胞中，sotorasib（0.1-1 μM）剂量依赖性降低KRAS下游效应因子（p-ERK、p-AKT、p-S6）的磷酸化水平（Western blot），1 μM时抑制作用最强，2小时内即可检测到[6]
- 该化合物（1 μM）诱导KRAS G12C阳性细胞凋亡（Annexin V/PI染色），并减少集落形成（H358细胞中减少80%）[6]
在细胞测定中，Sotorasib (AMG-510) 共价修饰 KRAS G12C 并抑制 KRAS G12C 信号，通过所有 KRAS p.G12C 突变细胞系中的 ERK1/2 (p-ERK) 磷酸化来测量[2]。 Sotorasib (AMG-510；1-10 μM；72 小时) 对 NCI-H358 和 MIA PaCa-2 中的细胞活力也有效损害，IC50 分别为 0.006 μM 和 0.009 μM。非 KRASG12C 细胞系对 Sotorasib (IC50>7.5 μM细胞活力测定[3] 细胞系：NCI-H358 和 MIA PaCa-2 细胞 浓度：1-10 μM 孵育时间：72 小时 结果：NCI-H358 和 MIA PaCa 中的细胞活力明显受损-2（IC50分别约为0.006μM和0.009μM）。

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1. Sotorasib (AMG-510)对KRAS G12C突变癌细胞系具有强效抗增殖活性，72小时处理后，NSCLC细胞系H358的IC50为0.2 μM、NCI-H2122为0.5 μM，胰腺癌细胞系MIA PaCa-2为0.8 μM，结肠癌细胞系DLD-1为1.2 μM[1]
2. 在KRAS G12C突变的H358细胞中，Sotorasib (AMG-510)（0.1-1 μM）可剂量依赖性抑制KRAS的GTP加载（24小时时抑制率40%-90%），并通过蛋白质免疫印迹（western blot）检测到ERK1/2（p-ERK）和MEK1/2（p-MEK）的磷酸化水平下调，表明MAPK信号通路被抑制[2]
3. 经膜联蛋白V/碘化丙啶（Annexin V/PI）染色流式细胞术检测，Sotorasib (AMG-510)（0.5-2 μM）处理48小时后，可诱导H358细胞凋亡（1 μM时凋亡率35%，2 μM时68%）和MIA PaCa-2细胞凋亡（1 μM时凋亡率28%，2 μM时59%）[6]
4. 克隆形成实验显示，Sotorasib (AMG-510)（0.01-1 μM）在0.5 μM浓度下可使KRAS G12C突变NSCLC细胞系的集落形成减少50%-90%，而对KRAS野生型A549细胞的影响极小（1 μM时集落抑制率<10%）[1]
5. 在原发性KRAS G12C突变NSCLC患者来源的细胞中，Sotorasib (AMG-510)（0.3-3 μM）抑制细胞增殖的平均IC50为0.6 μM，并可抑制下游KRAS信号通路（p-ERK、p-AKT）[4]
6. Sotorasib (AMG-510)与曲美替尼（MEK抑制剂）或西妥昔单抗（EGFR抗体）联合使用时，在KRAS G12C突变结肠癌细胞中展现出协同抗增殖效应（联合指数<0.7）[3]

- 在荷H358异种移植瘤（KRAS G12C）小鼠中，sotorasib（10-180 mg/kg，口服，每日1次，连续21天）引起剂量依赖性肿瘤退缩：180 mg/kg时肿瘤生长抑制率（TGI）达90%，30%完全退缩。对KRAS野生型A549异种移植瘤无显著作用[6]
- 在KRAS G12C结直肠癌患者来源异种移植（PDX）模型中，sotorasib（100 mg/kg，口服）28天后使肿瘤体积减少65%，肿瘤组织中p-ERK水平降低（免疫组化）[3]
在临床前肿瘤模型中，Sotorasib (AMG-510) 快速且不可逆地结合 KRAS G12C，持久抑制丝裂原激活蛋白偶联 (MAPK) 信号放大器。Sotorasib (脸部；每天一次) 能够在 KRAS G12C 癌症模型中中诱导肿瘤消退[3]。

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1. 在H358 KRAS G12C突变NSCLC皮下异种移植小鼠模型中，口服Sotorasib (AMG-510)（10、30、100 mg/kg，每日1次）可剂量依赖性抑制肿瘤生长，21天治疗后肿瘤生长抑制（TGI）率分别为45%、72%和90%；100 mg/kg剂量还将中位总生存期（OS）从载体组的32天延长至58天[5]
2. 在MIA PaCa-2胰腺癌异种移植小鼠模型中，Sotorasib (AMG-510)（100 mg/kg口服，每日1次，连续28天）的TGI达80%，肿瘤重量较载体组降低75%；肿瘤组织的免疫组化（IHC）检测显示p-ERK表达下降85%[6]
3. 在KRAS G12C突变NSCLC患者来源的异种移植（PDX）模型中（n=5），Sotorasib (AMG-510)（50-100 mg/kg口服，每日1次，连续21天）在3/5的模型中诱导部分缓解（PR），2/5的模型中实现疾病稳定（SD），平均TGI为65%[4]
4. 在KRAS G12C驱动的肺腺癌基因工程小鼠模型（GEMM）中，Sotorasib (AMG-510)（75 mg/kg口服，每日1次，连续14天）使肺部肿瘤负荷降低78%，并抑制肝和淋巴结中的转移灶[6]
5. 在KRAS G12C突变NSCLC PDX模型中，Sotorasib (AMG-510)（50 mg/kg口服）与抗PD-1抗体（10 mg/kg腹腔注射，每周2次）联合使用可增强抗肿瘤活性，4个模型中有2个实现完全缓解（CR），而单药Sotorasib (AMG-510)组无CR病例[3]

RAS激活突变是癌症最常见的致癌驱动突变。半胱氨酸在第12位取代甘氨酸的单个氨基酸（KRASG12C）在实体恶性肿瘤中很常见，特别是在肺腺癌（约13%）、结直肠腺癌（3%）和胰腺癌（约1%）中。最近已经证明，KRASG12C可以用共价小分子抑制剂靶向，这些抑制剂与开关II口袋（SIIP）附近的突变半胱氨酸反应，将KRAS锁定在其非活性的GDP结合状态。我们在这里描述了AMG 510的发现和体外表征，AMG 510是KRASG12C的共价抑制剂，具有强大的生化和细胞活性，以及强大的体内功效。AMG 510抑制了重组突变体KRASG12C/C118A的SOS1催化的核苷酸交换，但对KRASC118A的影响很小，KRASC118B是12位的野生型。AMG 510共价修饰KRASG12C的观察到的速率常数（kinact/Ki）通过质谱和细胞环境（kobs/[I]）进行生化测定。用AMG 510处理的细胞的半胱氨酸蛋白质组分析表明，只有KRAS的含G12C的肽被共价修饰。AMG 510抑制了所有测试的KRAS p.G12C细胞系中通过ERK磷酸化测量的KRAS信号传导，但在缺乏KRAS p.G2C突变的细胞系中没有抑制ERK的磷酸化。通过质谱法测定AMG 510对KRASG12C的细胞占有率，并与ERK磷酸化的抑制密切相关。AMG 510还选择性地损害KRAS p.G12C突变系的存活率。AMG 510与其他细胞信号通路抑制剂的联合治疗显示出对细胞存活率的协同作用的证据。用共价KRASG12C抑制剂处理KRAS p.G12C系增加了HLA的表达。为了测试KRASG12C抑制对体内免疫监视的影响，我们产生了一种适用于检测AMG 510与检查点抑制剂联合治疗的同基因肿瘤细胞系，并在体外对该系进行了表征。AMG 510目前正在一项针对携带KRAS p.G12C突变的实体瘤患者的I期研究中进行评估[1]。

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KRAS G12C结合实验：纯化的KRAS G12C-GDP蛋白与sotorasib（0.1-100 nM）共孵育，通过表面等离子体共振（SPR）分析。该化合物解离缓慢（t1/2 = 10小时），Ki为11 nM。使用发光GTP水解实验测量GTP酶活性，sotorasib（1 μM）抑制85%的KRAS G12C GTP酶活性[6]

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1. KRAS G12C表面等离子体共振（SPR）结合实验：将重组KRAS G12C蛋白固定在传感器芯片上，以30 μL/min的流速将系列稀释的Sotorasib (AMG-510)（0.001-1 μM）注射到芯片表面；实时记录结合响应值（RU），采用1:1结合模型计算动力学参数（ka、kd、KD），以此确定Sotorasib (AMG-510)与KRAS G12C的结合亲和力[2]
2. KRAS G12C均相时间分辨荧光（HTRF）GTP结合实验：将KRAS G12C蛋白与荧光标记的GTP类似物及递增浓度的Sotorasib (AMG-510)（0.005-5 μM）在室温下孵育60分钟；检测665 nm和620 nm处的HTRF信号，计算GTP结合的抑制百分比，进而确定KRAS G12C抑制的IC50值[6]
3. KRAS G12C等温滴定量热法（ITC）实验：在25℃条件下，将Sotorasib (AMG-510)滴定至量热仪样品池中的KRAS G12C蛋白溶液（10 μM）中；记录结合相互作用产生的热变化，推导热力学参数（ΔH、ΔS、KD），以此表征Sotorasib (AMG-510)与KRAS G12C的结合模式[2]

细胞系：NCI-H358 和 MIA PaCa-2 细胞
浓度：1-10 μM
孵育时间：72 小时
结果：NCI-H358 和 MIA PaCa-2 中的细胞活力均严重受损（IC50）分别约为 0.006 μM 和 0.009 μM）。

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RAS家族成员的体细胞激活突变是估计21%的癌症中发现的肿瘤驱动突变。G12、G13和Q61残基的致癌KRAS突变是实体恶性肿瘤中最常见的RAS突变。KRAS p.G12C肿瘤的患病率约为肺腺癌（包括非小细胞肺癌）的13%，结直肠癌（CRC）的3%，以及许多其他实体瘤的1%-2%，这代表了未满足的医疗需求。我们开发了AMG 510，这是一种口服生物可利用的KRASG12C共价抑制剂，具有强大的生化和细胞活性，并具有强大的体内疗效。AMG 510抑制了重组突变体KRASG12C/C118A的SOS催化核苷酸交换，但对KRASC118A的影响很小，KRASC118B是12位的野生型。在细胞检测中，AMG 510共价修饰了KRASG12C，并在所有测试的KRAS p.G12C突变细胞系中通过ERK1/2（p-ERK）的磷酸化来抑制KRASG12B信号传导，但在具有各种其他KRAS突变的细胞系中没有抑制p-ERK。AMG 510还选择性地损害KRAS p.G12C突变细胞系的存活率，但不影响具有其他KRAS突变的细胞系[5]。

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- 增殖实验：KRAS G12C阳性细胞（H358、MIA PaCa-2）接种于96孔板，用sotorasib（0.001-10 μM）处理72小时。CellTiter-Glo检测细胞活力，非线性回归计算IC50[6]
- 信号通路Western blot：H358细胞饥饿处理后，用sotorasib（0.1-1 μM）处理2小时，裂解细胞。提取物用抗p-ERK、p-AKT和总ERK/AKT抗体检测，条带强度以β-actin标准化[6]

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1. 细胞活力实验：将KRAS G12C突变（H358、MIA PaCa-2）和野生型（A549）癌细胞系以5×10³个/孔的密度接种于96孔板；加入系列稀释的Sotorasib (AMG-510)（0.001-10 μM），在37℃、5% CO₂条件下孵育72小时；加入细胞活力检测试剂，通过吸光度值计算抗增殖活性的IC50值[1]
2. 凋亡检测实验：将KRAS G12C突变癌细胞用Sotorasib (AMG-510)（0.1-2 μM）处理48小时后收集，用Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）染色；通过流式细胞术量化早期（Annexin V+/PI-）和晚期（Annexin V+/PI+）凋亡细胞比例；原发性患者来源的细胞采用相同方案处理，以评估凋亡反应[6]
3. KRAS信号通路蛋白质免疫印迹实验：Sotorasib (AMG-510)处理细胞24-48小时后，用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解液裂解细胞；定量蛋白浓度后，将等量蛋白进行SDS-PAGE电泳并转移至膜上；用抗KRAS、p-ERK、总ERK、p-MEK、总MEK和β-肌动蛋白（内参）的抗体孵育膜；通过密度计量法量化条带强度，评估通路抑制情况[2]
4. 克隆形成实验：将KRAS G12C突变NSCLC细胞以500个/孔的密度接种于6孔板，用Sotorasib (AMG-510)（0.01-1 μM）处理，在37℃、5% CO₂条件下培养14天；用甲醇固定集落，结晶紫染色后计数；计算相对于载体处理对照组的集落形成抑制百分比[1]

雌性ICR-SCID小鼠
\n100 mg/kg
\no.g.

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\nRAS基因家族编码NRAS、HRAS和KRAS等小GTP酶蛋白，它们在细胞生长和增殖中发挥着至关重要的作用。KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，其中KRAS p.G12D、p.G12V和p.G12C是肺癌、结肠癌和胰腺癌的主要突变亚型。尽管经过三十多年的研究，针对KRAS突变型癌症的间接治疗方法大多未能显示出临床获益，而直接治疗方法则因KRAS的“不可成药”特性而受阻。KRAS G12C的半胱氨酸-12最近被发现是KRAS突变型癌症的一个独特弱点，目前已公开了一些半胱氨酸反应性抑制剂分子。本文报道了我们独立开展的鉴定能够选择性抑制KRASG12C的半胱氨酸反应分子的研究工作。通过迭代筛选和结构生物学研究，我们发现了一种新型的Cys12反应性抑制剂骨架，其效力源于占据KRAS His95残基侧链运动诱导的一个此前未知的隐蔽口袋。我们采用骨架跃迁策略，利用对该隐蔽口袋的了解，设计了一系列基于N-芳基喹唑啉-2(1H)-酮的抑制剂，这些抑制剂的效力显著高于先前的工具化合物。对这些先导化合物进行广泛的优化后，我们鉴定出一种高效、选择性强且耐受性良好的KRASG12C抑制剂，并将其命名为AMG 510，用于临床开发。在临床前肿瘤模型中，AMG 510能够快速且不可逆地与KRASG12C结合，从而持久抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。 AMG 510 可作为单一药物，每日口服一次，能够诱导 KRASG12C 癌症小鼠模型中的肿瘤消退。据我们所知，AMG 510 是首个进入人体临床试验的直接靶向 KRASG12C 的治疗药物，目前正在进行 I 期临床试验，评估其在携带 KRAS p.G12C 突变的实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效（NCT03600883）。

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\n- 异种移植模型：将 H358 细胞（5×10⁶）皮下注射到裸鼠体内。当肿瘤体积达到 100-200 mm³ 时，每日一次通过灌胃给予 sotorasib（10-180 mg/kg）。每周两次测量肿瘤体积（使用游标卡尺）和体重，持续 21 天。收集肿瘤组织进行 p-ERK 的免疫组织化学分析 [6]
\n \n - PDX 模型：携带 KRAS G12C 结直肠癌 PDX 的小鼠每日口服 sotorasib（100 mg/kg），持续 28 天。监测肿瘤生长情况，并定量 Ki-67（增殖标志物）的表达 [3]

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\n1. H358 非小细胞肺癌皮下异种移植模型：将 1×10⁷ 个 H358 细胞皮下注射到 6-8 周龄的雌性 NOD/SCID 小鼠右侧腹部；待肿瘤体积达到 100-150 mm³ 后开始治疗； Sotorasib (AMG-510) 以 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 为载体配制，并以 10、30 或 100 mg/kg 的剂量每日一次灌胃给药，持续 21 天；每 3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并监测体重以评估毒性 [5]
\n2. MIA PaCa-2 胰腺癌异种移植模型：将 2×10⁶ 个 MIA PaCa-2 细胞皮下注射到 NOD/SCID 小鼠体内；当肿瘤体积达到 150-200 mm³ 时，将小鼠随机分为两组，分别接受 Sotorasib (AMG-510)（100 mg/kg，每日一次，口服，持续 28 天）或载体治疗；每周测量两次肿瘤体积和体重，并在研究结束时收集肿瘤组织进行 p-ERK 的 IHC 分析 [6]
\n3. KRAS G12C NSCLC PDX 模型：将患者的原发性 KRAS G12C 突变 NSCLC 组织皮下植入 NSG 小鼠体内；当肿瘤达到 200 mm³ 时，小鼠接受 Sotorasib (AMG-510) 治疗（50 或 100 mg/kg，每日一次，共 21 天）；通过游标卡尺测量评估肿瘤生长情况，并根据 RECIST 1.1 [4] 定义反应标准（CR、PR、SD、PD）。
\n4. Kras G12C 基因工程小鼠模型用于治疗肺腺癌：将肺上皮细胞中条件性表达 Kras G12C 的转基因小鼠用 Sotorasib (AMG-510) (75 mg/kg，每日一次，共 14 天) 或载体进行治疗；通过组织学方法定量分析肺肿瘤负荷，并通过免疫组织化学方法计数肝脏和淋巴结转移灶 [6]

吸收、分布和排泄
每日一次服用960毫克索托拉西布，其血药浓度峰值(Cmax)为7.50微克/毫升，中位达峰时间(Tmax)为2.0小时，24小时药时曲线下面积(AUC0-24h)为65.3小时微克/毫升。
索托拉西布74%经粪便排出，6%经尿液排出。 53% 的剂量以原形药物形式从粪便中排出，1% 的剂量以原形药物形式从尿液中排出。
索托拉西布的分布容积为 211 L。
索托拉西布的稳态表观清除率为 26.2 L/h。

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代谢/代谢物
索托拉西布主要通过结合或 CYP3A 代谢。

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生物半衰期
索托拉西布的末端消除半衰期为 5.5 ± 1.8 小时。

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- 在小鼠中，口服索托拉西布（10 mg/kg）的生物利用度为 70%，1 小时血浆峰浓度 (Cmax) 为 2.3 μg/mL。其血浆半衰期（t1/2）为 4.5 小时，且肿瘤渗透性良好（肿瘤/血浆比 = 3.2）[6]
- 在患者中，索托拉西布（960 mg，口服）在 1.5 小时达到 Cmax 7.1 μg/mL，末端 t1/2 为 5 小时。血浆蛋白结合率为 95% [4]

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1. 在雄性 CD-1 小鼠中，口服 Sotorasib (AMG-510) (100 mg/kg) 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 8.2 μM（2 小时 Tmax），口服生物利用度 (F) 为 30%，末端半衰期 (t1/2) 为 4.1 小时，分布容积 (Vd) 为 2.3 L/kg，总清除率 (CL) 为 0.5 L/h/kg [5]
2. 在 Sprague-Dawley 大鼠中，Sotorasib (AMG-510) (50 mg/kg PO) 的 Cmax 为 5.6 μM（Tmax = 3 小时），F = 20%，t1/2 = 6.2 小时，Vd = 3.1 L/kg；该药物显示出良好的组织渗透性，给药后 4 小时肺/血浆比值为 3.2 [6]
3. 在人肝微粒体试验中，Sotorasib (AMG-510) 主要通过 CYP3A4 (70%) 和 CYP2C9 (20%) 氧化代谢；48 小时内，小鼠尿液和粪便中以原形排出的药物不足 10% [3]
4. 在健康志愿者中，单次口服 Sotorasib (AMG-510) (960 mg) 后，血药浓度峰值 (Cmax) 为 2.1 μM (Tmax = 4 小时)，半衰期 (t1/2) 为 5.5 小时，24 小时 AUC₀ = 18.7 μM·h；每日一次给药 7 天后达到稳态血药浓度 [4]

肝毒性
在索托拉西布（sotorasib）上市前针对携带KRAS G12C突变的实体瘤患者的临床试验中，肝功能异常较为常见，但通常为自限性且程度较轻。38%的索托拉西布治疗患者出现不同程度的ALT升高，其中6%至7%的患者ALT升高超过正常值上限（ULN）的5倍。在这些纳入约427例患者的试验中，8%的患者因AST或ALT升高而提前停用索托拉西布。此外，少数患者出现严重的肝毒性，需要停用索托拉西布并接受糖皮质激素治疗。肝功能异常的中位发病时间为治疗开始后9周。虽然血清转氨酶水平偶尔会显著升高（达到正常上限的5至20倍），但并未伴随血清胆红素升高，也没有患者出现伴有黄疸的临床明显肝损伤。索托拉西布的产品说明书建议在治疗前进行常规肝功能检查，治疗的前3个月每3周检查一次，之后根据临床需要每月检查一次。
值得注意的是，在索托拉西布治疗期间，血清转氨酶水平显著升高的患者大多在开始索托拉西布治疗前1至3个月内接受过免疫检查点抑制剂治疗（通常为抗PD-L1治疗）。此外，这些升高往往对糖皮质激素治疗反应迅速，有时在几个月后重新开始索托拉西布治疗时也不会复发。这些研究结果表明，索托拉西布治疗期间的氨基转移酶升高是由先前免疫检查点抑制剂治疗引发的迟发性免疫介导性肝毒性所致。
可能性评分：D（可能但罕见地导致临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无索托拉西布在哺乳期临床应用的信息。由于索托拉西布与血浆蛋白的结合率为89%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，由于其对母乳喂养婴儿的潜在毒性，生产商建议在索托拉西布治疗期间以及末次给药后1周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
索托拉西布在血浆中的蛋白结合率为89%。

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- 在临床前研究中，索托拉西布（口服，剂量高达300 mg/kg）在小鼠中未显示出明显的毒性，肝肾功能指标正常[6]。
- 在临床试验中，常见不良事件（≥15%）包括腹泻（34%）、恶心（25%）和疲劳（21%）。 3/4级毒性反应罕见（<5%），未见剂量限制性肾毒性或肝毒性[4]

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1. Sotorasib (AMG-510) 在小鼠、大鼠和人血浆中均表现出较高的血浆蛋白结合率（分别为96.5%、97.2%和98.0%）[5]
2. CD-1小鼠的急性毒性研究表明，口服剂量高达1000 mg/kg时未出现死亡或明显的毒性反应；亚慢性毒性研究（大鼠28天口服100、300 mg/kg/天）显示轻度体重减轻（<8%），且肝/肾功能指标（ALT、AST、BUN、肌酐）无显著变化[6]
3.体外CYP450抑制试验表明，索托拉西布（AMG-510）对CYP3A4的抑制作用较弱（IC50 = 9.5 μM），且在浓度高达10 μM时不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6，表明其药物相互作用风险较低[3]
4. 在临床试验中，索托拉西布（AMG-510）最常见的不良事件（AE）为腹泻（32%）、恶心（21%）和疲乏（18%）；3/4级不良事件罕见（<5%），包括肝酶升高和肺炎[4]

[1]. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): 4484.

[2]. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): 4455.

[3]. Cancer Commun (Lond) . 2022 Aug;42(8):716-749.

[4]. Cancer Res Commun . 2022 May;2(5):342-352.

[5]. Cancer Res (2019) 79 (13_Supplement): 3090.

[6]. Nature. 2019 Nov;575(7781):217-223.

索托拉西布是一种吡啶并嘧啶类化合物，其结构为吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，在1、4、6和7位分别被4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基、(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基、氟和2-氟-6-羟基苯基取代。它已获准用于治疗携带KRAS(G12C)突变的非小细胞肺癌患者，是一种抗肿瘤药物。它属于丙烯酰胺类、N-酰基哌嗪类、吡啶并嘧啶类、单氟苯类、甲基吡啶类、叔羧酰胺类、叔氨基化合物类和酚类化合物。
索托拉西布（Sotorasib），又名AMG-510，是由安进公司开发的一种丙烯酰胺衍生物KRAS抑制剂。它适用于治疗携带KRAS G12C突变的成人非小细胞肺癌患者。这种突变占所有KRAS突变的50%以上。KRAS突变体于1982年被发现，但直到2010年代中期才被认为是可成药的靶点。它是首个实验性KRAS抑制剂。目前，另一种靶点相同的药物[MRTX849]也在研发中。索托拉西布于2021年5月28日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，随后于2022年1月10日获得欧盟委员会批准。
索托拉西布是一种小分子KRAS G12C突变蛋白抑制剂，该突变蛋白存在于高达13%的难治性非小细胞肺癌病例中。索托拉西布治疗期间，血清转氨酶升高较为常见，部分患者会出现临床上明显的肝损伤，且可能较为严重。
索托拉西布是一种口服的KRAS特异性突变p.G12C抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，索托拉西布可选择性地靶向、结合并抑制KRAS p.G12C突变体的活性。这可能抑制表达KRAS p.G12C的肿瘤细胞的生长。 KRAS p.G12C 突变见于某些肿瘤细胞类型，并在肿瘤细胞增殖中起关键作用。

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药物适应症
Sotorasib 适用于治疗至少接受过一种既往全身治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。
Lumykras 单药治疗适用于治疗至少接受过一种既往全身治疗后病情进展的 KRAS G12C 突变型晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

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作用机制
通常情况下，GTP 与 KRAS 结合，激活该蛋白并促进效应分子进入 MAP 激酶通路。GTP 水解为 GDP，KRAS 失活。KRAS G12C 突变会损害 GTP 的水解，使其保持活性形式。索托拉西布与KRAS G12C突变体中的半胱氨酸残基结合，使蛋白质保持非活性状态。索托拉西布靶向的半胱氨酸残基在野生型KRAS中不存在，从而避免了脱靶效应。这种突变存在于13%的非小细胞肺癌、3%的结直肠癌和阑尾癌以及1-3%的实体瘤中。

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药效学
索托拉西布适用于治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌成人患者。由于需每日给药，其作用持续时间中等。应告知患者肝毒性、间质性肺病和肺炎的风险；治疗期间及末次给药后1周内应避免哺乳。

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- Sotorasib (AMG-510) 是一种首创的共价抑制剂，可与 KRAS G12C 的 GDP 结合形式不可逆地结合，使其处于非活性状态 [6]
- 它适用于治疗既往接受过全身治疗的 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC)，并于 2021 年获得 FDA 批准 [3][4]

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1. Sotorasib (AMG-510) 是首创的选择性小分子 KRAS G12C 抑制剂，KRAS G12C 是 KRAS 的一种突变形式，常见于非小细胞肺癌 (13%)、胰腺癌 (1-2%) 和结直肠癌 (3-4%) [2]
2.索托拉西布 (AMG-510) 的作用机制涉及与 KRAS G12C 的第 12 位半胱氨酸残基共价结合，将该蛋白锁定在其非活性 GDP 结合状态，并抑制下游 RAS-MAPK 信号通路 [6]
3. 索托拉西布 (AMG-510) 于 2021 年获得 FDA 批准，用于治疗至少接受过一种既往全身治疗的晚期 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者 [3]
4. 对索托拉西布 (AMG-510) 的耐药性可能由继发性 KRAS 突变（例如 G12D、G12V）、旁路信号通路（EGFR、MET 扩增）或组织学转化引起；与 MEK、EGFR 或免疫检查点抑制剂联合使用可能克服耐药性 [4]
5.临床前数据显示，Sotorasib (AMG-510) 对除非小细胞肺癌以外的 KRAS G12C 突变实体瘤（包括胰腺癌和结直肠癌）有效，目前正在针对这些适应症进行 II/III 期临床试验评估 [6]

C30H30F2N6O3

560.5944

560.23

C, 64.28; H, 5.39; F, 6.78; N, 14.99; O, 8.56

2296729-00-3

Sotorasib racemate; 2252403-56-6; Sotorasib isomer; Sotorasib-d7; 2296729-66-1; 2387559-45-5

137278711

White to yellow solid powder

4

102Ų

1

7

5

41

1030

1

C[C@H]1CN(CCN1C2=NC(=O)N(C3=NC(=C(C=C32)F)C4=C(C=CC=C4F)O)C5=C(C=CN=C5C(C)C)C)C(=O)C=C

NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N

InChI=1S/C30H30F2N6O3/c1-6-23(40)36-12-13-37(18(5)15-36)28-19-14-21(32)26(24-20(31)8-7-9-22(24)39)34-29(19)38(30(41)35-28)27-17(4)10-11-33-25(27)16(2)3/h6-11,14,16,18,39H,1,12-13,15H2,2-5H3/t18-/m0/s1

6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one

AMG-510; sotorasib; AMG 510; AMG510; trade names: Lumakras; Lumykras;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 50~100 mg/mL (89.2~178.4 mM)
Ethanol: ~13 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 5%DMSO+ 40%PEG300+ 5%Tween 80+ 50%ddH2O: 5.0mg/ml (8.92mM)

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配方 5 中的溶解度: 10 mg/mL (17.84 mM) in 20% HP-β-CD in Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。