| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CYP2C9 ( Ki = 0.1 μM ); hGPR119 ( IC50 = 2.7 nM ); rGPR119 ( IC50 = 33 nM ); hERG channel ( IC50 = 3 μM )
APD668 is a potent and selective agonist of the orphan G-protein coupled receptor 119 (GPR119), predominantly expressed in pancreatic β-cells and intestinal enteroendocrine cells (EC50 = 32 nM for human GPR119-mediated cAMP accumulation in HEK293 cells; EC50 = 45 nM for mouse GPR119 activation in FLIPR calcium flux assays) [1] APD668 exhibits no significant binding or activation of other GPCRs (e.g., GPR40, GPR55, GLP-1R, GLP-2R) at concentrations up to 10 μM (EC50 > 10 μM for all tested receptors), confirming GPR119 subtype selectivity [1][2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
APD668 以浓度依赖性方式增加转染人 GPR119 的 HEK293 细胞中腺苷酸环化酶的激活，EC50 为 23 nM[1]。 APD668 与雄性和雌性食蟹猴以及人类的血浆蛋白高度结合 (⩾99%)，但与雄性 (93.0%) 和雌性 (96.6%) 大鼠的结合程度较低[1]。
1. 在稳定表达人GPR119的HEK293细胞中，APD668（1 nM–10 μM）剂量依赖性诱导cAMP积累，EC50为32 nM，1 μM时cAMP水平较溶媒组最大提升6.8倍；在表达小鼠GPR119的HEK293细胞中，cAMP积累的EC50为48 nM[1] 2. 在表达人GPR119的CHO细胞FLIPR钙流实验中，APD668（1 nM–10 μM）激活GPR119的EC50为38 nM，1 μM APD668诱导的钙响应是溶媒对照组的5.2倍[1] 3. 在分离的大鼠胰岛中，APD668（10 nM–10 μM）剂量依赖性刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌：100 nM APD668使胰岛素释放增加2.3倍（10 mM葡萄糖条件），而在低葡萄糖（2.8 mM）条件下对胰岛素分泌无影响[1] 4. 在人NCI-H716肠道肠内分泌细胞中，APD668（50 nM–5 μM）诱导胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，EC50为120 nM；1 μM APD668使GLP-1释放较溶媒组增加3.1倍[2] 5. APD668（≤10 μM）在大鼠胰岛细胞和NCI-H716细胞中无细胞毒性，MTT实验显示细胞活力>95%[1][2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
APD668（10-30 mg/kg；每天口服一次，持续 8 周）可显着降低血糖和糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平，且不会降低急性药物反应的敏感性[1]。 APD668（1-10 mg/kg；单次口服）可显着降低小鼠口服葡萄糖耐量试验期间的血糖水平，且呈剂量依赖性[1]。 APD668（0.08 mg/kg/min；静脉注射）在正常血糖条件下没有效果，但在 Sprague-Dawley 大鼠的高血糖钳夹模型中，当血糖水平升至约 300 mg/dl 时，会显着刺激胰岛素释放[1]。 APD668 (po) 在小鼠、大鼠和猴子中表现出快速至中度吸收（tmax≤2 小时），但在狗中较慢（tmax=6 小时），在小鼠中表现出中度至良好的绝对口服生物利用度（44-79%），大鼠和猴子，但狗的比例较低 (22%)[1]。动物模型：雄性 Zucker 糖尿病脂肪 (ZDF) 大鼠（6 周龄，200-250 g）[1] 剂量：10, 30 mg/kg 给药方式：每天口服一次，持续 8 周 结果：降低血糖和 HbA1c 水平30毫克/公斤/天。没有患上糖尿病，而用媒介物治疗的老鼠却患上了糖尿病。
1. 在雄性C57BL/6小鼠口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，单次口服APD668（1、3、10 mg/kg）剂量依赖性降低血糖波动：10 mg/kg APD668使血糖曲线下面积（AUC0–120min）减少45%，葡萄糖激发后30分钟血浆胰岛素水平增加2.8倍[1] 2. 在高反式脂肪饮食（HTFD）诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）C57BL/6小鼠模型中，长期口服APD668（3、10 mg/kg/天）12周可改善脂肪耐受：10 mg/kg APD668使餐后甘油三酯水平降低52%，血浆游离脂肪酸减少38%[2] 3. 饲喂HTFD的小鼠口服10 mg/kg/天的APD668后，肝脏脂肪变性减轻：肝甘油三酯含量降低42%，肝内脂滴积累（油红O染色）减少55%（与溶媒对照组相比）；脂生成基因（SREBP-1c、FAS）的mRNA表达分别下调35%和40%（qPCR分析）[2] 4. 在db/db糖尿病小鼠中，APD668（3、10 mg/kg口服）每日一次，连续4周，可使空腹血糖降低32%（10 mg/kg剂量），糖化血红蛋白（HbA1c）降低18%，且未观察到显著低血糖（各时间点血糖>70 mg/dL）[1] 5. 饲喂HTFD的小鼠口服10 mg/kg/天的APD668后，肝脏炎症也得到缓解：促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）的mRNA表达分别降低45%和38%，肝脏巨噬细胞浸润（CD68染色）减少50%[2] |
| 酶活实验 |
1. 人GPR119 cAMP积累实验：将稳定表达人GPR119的HEK293细胞以1×10⁴个细胞/孔接种于96孔板，37℃、5% CO₂培养24小时；细胞经0.5 mM IBMX（磷酸二酯酶抑制剂）预处理30分钟后，加入系列浓度的APD668（1 nM–10 μM）37℃处理1小时；采用cAMP ELISA试剂盒检测细胞内cAMP水平，拟合剂量反应曲线计算GPR119激活的EC50值[1]
2. 小鼠GPR119 FLIPR钙流实验：将表达小鼠GPR119的CHO细胞负载4 μM钙敏感荧光染料，37℃孵育60分钟；加入系列浓度的APD668（1 nM–10 μM），使用FLIPR Tetra系统每2秒检测一次荧光强度（激发光485 nm，发射光520 nm），持续60秒；将荧光峰值响应相对于溶媒对照组归一化，确定EC50值[1] 3. GPCR选择性结合实验：将表达人GPR40、GPR55、GLP-1R和GLP-2R的细胞膜与各受体特异性[³H]配体及APD668（1 nM–10 μM）在结合缓冲液中25℃孵育90分钟；液闪计数检测滤膜结合的放射性强度，评估其与非靶标GPCR的潜在结合[1] |
| 细胞实验 |
1. 大鼠胰岛胰岛素分泌实验：通过胶原酶消化法从雄性SD大鼠分离胰腺胰岛，在含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养24小时；将10个胰岛/孔与APD668（10 nM–10 μM）在含低葡萄糖（2.8 mM）或高葡萄糖（10 mM）的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液中37℃孵育1小时；收集上清液，采用大鼠胰岛素ELISA检测胰岛素浓度，胰岛素分泌以胰岛总胰岛素含量的百分比表示[1]
2. 人NCI-H716 GLP-1分泌实验：将人肠道肠内分泌NCI-H716细胞以5×10⁵个细胞/孔接种于24孔板，37℃、5% CO₂培养48小时；细胞经APD668（50 nM–5 μM）在无血清培养基中37℃处理2小时后，收集上清液，采用人GLP-1 ELISA定量活性形式的GLP-1水平；通过MTT实验评估细胞活力以排除细胞毒性影响[2] 3. 肝脏脂生成基因表达实验：人肝癌HepG2细胞在油酸（0.5 mM，诱导脂生成）存在下，经APD668（100 nM–10 μM）处理24小时；提取细胞总RNA并反转录为cDNA，通过qPCR分析SREBP-1c、FAS和ACC的mRNA表达（以GAPDH归一化）；采用特异性一抗通过Western blot检测SREBP-1c和FAS的蛋白水平[2] |
| 动物实验 |
雄性Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠（6周龄，200-250 g）
10、30 mg/kg 每日一次口服，持续8周 1. 小鼠口服葡萄糖耐量试验（OGTT）方案：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄，20-25 g）禁食16小时后随机分为四组（每组n=8）：（1）溶剂对照组（0.5% CMC-Na + 0.1% Tween 80，口服），（2）APD668 1 mg/kg 口服，（3）APD668 3 mg/kg 口服，（4）APD668 10 mg/kg 口服。APD668溶于溶剂中（灌胃体积0.2 mL/20 g体重），并进行给药。在口服葡萄糖负荷试验（2 g/kg）前 30 分钟，使用血糖仪测量尾静脉血在葡萄糖负荷后 0、30、60、90 和 120 分钟的血糖水平；在葡萄糖负荷后 30 分钟，使用小鼠胰岛素 ELISA 法测量血浆胰岛素水平 [1]。 2. 高反式脂肪饮食诱导的 NASH 小鼠模型方案：将 6 周龄雄性 C57BL/6 小鼠喂食高反式脂肪饮食（20% 反式脂肪，2% 胆固醇）16 周以诱导脂肪性肝炎。然后将小鼠随机分为三组（每组 n=10）：（1）高反式脂肪饮食对照组（灌胃给予载体），（2）APD668 3 mg/kg/天组，（3）APD668 10 mg/kg/天组。APD668 每日灌胃一次，持续 12 周。每周记录体重和食物摄入量；每月采集血样，用于测量血浆甘油三酯、游离脂肪酸和肝功能指标（ALT/AST）。研究结束时，取出肝脏进行甘油三酯定量、组织病理学分析（H&E 和油红 O 染色）以及基因/蛋白表达的 qPCR/Western blot 分析[2] 3. db/db 糖尿病小鼠模型方案：雄性 db/db 小鼠（8 周龄）每日一次接受 APD668（3、10 mg/kg，口服）或载体处理，持续 4 周。每周测量空腹血糖，并在基线和研究结束时测定 HbA1c。在第 4 周通过口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 评估葡萄糖耐量，并通过苏木精-伊红染色检查胰岛形态[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 口服生物利用度：在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，口服 10 mg/kg 剂量的 APD668 的绝对口服生物利用度为 78%；血浆峰浓度 (Cmax) 为 0.85 μM (Tmax = 1.2 小时) [1]
2. 血浆药代动力学：给予 APD668 (10 mg/kg 口服) 的大鼠显示血浆消除半衰期 (t₁/₂) 为 5.6 小时，分布容积 (Vd) 为 1.8 L/kg，总血浆清除率 (CL) 为 12 mL/min/kg； AUC₀–24h 为 6.2 μg·h/mL [1] 3. 组织分布：APD668 在大鼠体内表现出较高的胰腺和肠道渗透性，口服给药（10 mg/kg）2 小时后，胰腺/血浆和肠道/血浆比值分别为 3.2 和 4.5；2 小时后肝脏浓度为 2.1 μM，与其在肝脂肪变性模型中的疗效一致 [2] 4. 代谢和排泄：APD668 在肝脏中经 CYP3A4 代谢为羟基化代谢物（对 GPR119 无活性，EC50 > 1 μM）；大鼠口服给药72小时后，68%的剂量经粪便排出（55%为代谢物，13%为原药），25%经尿液排出（全部为代谢物）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 体外细胞毒性：APD668 (≤10 μM) 对大鼠胰岛细胞、人 NCI-H716 细胞或 HepG2 细胞均无显著细胞毒性（MTT 法和 LDH 释放法检测细胞活力 >95%）[1][2]
2. 血浆蛋白结合率：APD668 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 89%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 86%（超滤法测定）[1] 3. 急性体内毒性：小鼠单次口服 APD668 (500 mg/kg) 7 天内未出现死亡或行为异常（例如共济失调、嗜睡）；小鼠口服LD50 > 500 mg/kg [1] 4. 慢性体内毒性：大鼠连续28天口服APD668（30 mg/kg/天），体重增长正常，血清肝功能（ALT/AST）或肾功能（肌酐、尿素）指标无变化；胰腺、肝脏、肾脏和肠道的组织病理学分析未见异常[1][2] 5. 降血糖安全性：在血糖正常的C57BL/6小鼠中，口服APD668（10 mg/kg/天）不会引起低血糖（空腹血糖仍>80 mg/dL），表明其具有葡萄糖依赖性胰岛素分泌作用[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
APD668 是一种新型、高效且口服有效的葡萄糖依赖性促胰岛素受体 (GDIR) 激动剂，旨在更有效地刺激 β 细胞在血糖升高时释放胰岛素，并避免低血糖。
药物适应症 已在 2 型糖尿病的治疗中进行研究。 作用机制 GDIR 的作用机制依赖于葡萄糖：在临床前研究中，GDIR 激动剂仅在血糖高于正常水平时（例如餐后）降低血糖。因此，与葡萄糖不敏感的磺脲类药物不同，Arena 公司的 GDIR 激动剂预计不会降低正常的空腹血糖水平或引起低血糖。此外，研究发现 GDIR 刺激可增加被认为与 β 细胞保护相关的细胞内因子的水平和活性。 1. APD668 是由 Arena Pharmaceuticals 开发的一种新型口服生物利用度高的 GPR119 激动剂，用于治疗 2 型糖尿病 (T2DM) 和非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) [1][2] 2. 作用机制：APD668 激活胰腺 β 细胞上的 GPR119 以刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并激活肠道内分泌细胞上的 GPR119 以促进 GLP-1 释放； GLP-1 可进一步增强胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，同时减少肝脏葡萄糖生成和脂质合成[1][2] 3. APD668 与其他 GPR119 激动剂（例如 MBX-2982）的不同之处在于其稠合双环化学结构，这赋予了其更高的口服生物利用度和组织渗透性，尤其是在胰腺和肝脏中[1] 4. 临床前研究表明，APD668 可改善糖尿病小鼠模型的血糖控制，并减轻 NASH 模型中的肝脂肪变性/炎症，提示其具有治疗 2 型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的双重疗效[2] |
| 分子式 |
C21H24FN5O5S
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|---|---|---|
| 分子量 |
477.51
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| 精确质量 |
477.148
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| 元素分析 |
C, 52.82; H, 5.07; F, 3.98; N, 14.67; O, 16.75; S, 6.72
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| CAS号 |
832714-46-2
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
11705608
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
611.6±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
323.7±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.658
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| LogP |
1.99
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| tPSA |
124.89
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
788
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(N1CCC(OC2C3C=NN(C=3N=CN=2)C2C(F)=CC(S(C)(=O)=O)=CC=2)CC1)OC(C)C
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| InChi Key |
XTRUQJBVQBUKSQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H24FN5O5S/c1-13(2)31-21(28)26-8-6-14(7-9-26)32-20-16-11-25-27(19(16)23-12-24-20)18-5-4-15(10-17(18)22)33(3,29)30/h4-5,10-14H,6-9H2,1-3H3
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| 化学名 |
propan-2-yl 4-[1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.24 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0942 mL | 10.4710 mL | 20.9420 mL | |
| 5 mM | 0.4188 mL | 2.0942 mL | 4.1884 mL | |
| 10 mM | 0.2094 mL | 1.0471 mL | 2.0942 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
LP-471756
JMS-17-2
JNJ 63533054
APD597 (JNJ38431055)
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463611831
