| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
hGPR119 ( EC50 = 46 nM ); CYP2C9 ( IC50 = 5.8 μM )
G Protein-Coupled Receptor 119 (GPR119) (EC50 = 13 nM, cAMP accumulation assay in GPR119-transfected HEK293 cells; EC50 = 21 nM, calcium flux assay; Ki = 8 nM, [3H]APD597 radioligand binding assay) [3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：APD597（原名 JNJ-38431055）是一种新型强效选择性 GPR119 激动剂/调节剂，具有治疗 2 型糖尿病的潜力。 APD597 对 hGPR119 的 EC50 为 46 nM。 GPR119 激动剂介导体内胰岛素和胰高血糖素样肽 1/葡萄糖依赖性促胰岛素肽水平的独特营养依赖性双重升高。选择 PD597 进行临床前开发是基于激动剂效力、内在活性之间的良好平衡，特别是其良好的溶解度和降低的药物相互作用潜力。激酶测定：APD597 是一种 GPR119 激动剂，用于治疗 2 型糖尿病，hGPR119 的 EC50 为 46 nM。细胞测定：发现了一系列 5-氟-4,6-二烷氧基嘧啶 GPR119 调节剂并针对体外激动剂活性进行了优化。确定了一种先导分子，该分子相对于我们的临床化合物 (APD597) 具有更高的激动剂功效，并且具有降低的 CYP2C9 抑制潜力。研究发现，这种优化的先导化合物单独使用以及与二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂联合使用，在啮齿动物葡萄糖控制模型中均有效。
1. GPR119激活：APD597 (JNJ38431055)在转染人GPR119的HEK293细胞中以剂量依赖性方式激活受体，诱导cAMP积累（EC50=13 nM）和钙内流（EC50=21 nM）。浓度高达10 μM时，对GPR40、GPR41、GPR43、GLP-1受体等其他GPCR无显著激活作用，体现出对GPR119的高选择性[3] 2. 胰岛素分泌：MIN6小鼠胰岛β细胞经APD597 (JNJ38431055)（1-100 nM）处理后，在11 mM高糖条件下葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）呈剂量依赖性增加，30 nM剂量时胰岛素分泌较对照组升高1.8倍；在2.8 mM低糖条件下无显著作用[3] 3. GLP-1释放：在NCI-H716人肠内分泌细胞中，APD597 (JNJ38431055)（10-300 nM）剂量依赖性刺激GLP-1释放，100 nM剂量时较溶媒组升高2.3倍。该效应可被GPR119拮抗剂PSB1118阻断，证实其作用依赖GPR119激活[3] 4. 放射性配体结合：APD597 (JNJ38431055)在转染HEK293细胞的细胞膜中与人类GPR119竞争性结合，[3H]APD597置换实验测定Ki=8 nM[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
描述了用于治疗糖尿病的第二代 GPR119 激动剂临床候选药物的设计和合成。基于激动剂效力、内在活性之间的良好平衡，特别是其良好的溶解度和降低的药物-药物相互作用潜力，选择化合物16（APD597，JNJ-38431055）进行临床前开发。此外，广泛的体内研究显示出更有利的代谢特征，可以避免产生长期持久的代谢物，并有可能在临床研究中积累。
1. db/db小鼠血糖控制：8-10周龄雄性db/db小鼠口服给予APD597 (JNJ38431055)（1、3、10 mg/kg），给药1小时后进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。3 mg/kg和10 mg/kg剂量组的葡萄糖曲线下面积（AUC0-120min）较溶媒组分别降低32%和45%；每日给药7天后，10 mg/kg剂量组空腹血糖降低28%[3] 2. GLP-1和胰岛素升高：C57BL/6小鼠口服10 mg/kg APD597 (JNJ38431055)后，葡萄糖激发30分钟时血浆GLP-1水平升高2.1倍，胰岛素水平升高1.6倍，与体外分泌效应一致[3] 3. HbA1c降低：db/db小鼠口服APD597 (JNJ38431055)（10 mg/kg/天）连续28天，糖化血红蛋白（HbA1c）从8.7%显著降至6.9%，而溶媒组从8.6%轻微升至9.2%[3] |
| 酶活实验 |
APD597 是一种 GPR119 激动剂，对 hGPR119 的 EC50 为 46 nM，用于治疗 2 型糖尿病。
1. cAMP积累实验：GPR119转染HEK293细胞接种于96孔板，用3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）预孵育30分钟以抑制cAMP磷酸二酯酶。加入不同浓度的APD597 (JNJ38431055)（0.1-1000 nM），37℃孵育60分钟后裂解细胞终止反应，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测cAMP水平，通过剂量-反应曲线非线性回归分析计算EC50值[3] 2. 钙流实验：GPR119转染HEK293细胞负载钙敏感染料Fluo-4 AM，37℃孵育45分钟后洗涤，加入APD597 (JNJ38431055)（0.1-1000 nM）孵育10分钟，荧光酶标仪连续监测荧光强度。以毛喉素诱导的最大反应为参照，确定EC50值[3] 3. 放射性配体结合实验：制备GPR119转染HEK293细胞的细胞膜，与固定浓度的[3H]APD597和递增浓度的未标记APD597 (JNJ38431055)（0.01-100 nM）在25℃孵育120分钟。玻璃纤维滤膜过滤分离结合态与游离态配体，液体闪烁计数法检测放射性强度，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[3] |
| 细胞实验 |
鉴定并精炼了 GPR119 调节剂 5-氟-4,6-二烷氧基嘧啶的体外激动剂活性。与我们的临床化合物 (APD597) 相比，我们发现了一种新型先导化合物，其 CYP2C9 抑制潜力更低，激动剂功效更好。研究发现，这种改进的铅单独使用以及与二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂一起在啮齿动物葡萄糖调节模型中均能发挥良好作用。
1. 胰岛素分泌实验：MIN6小鼠胰岛β细胞以1×10^6个细胞/孔接种于24孔板，高糖DMEM过夜培养。洗涤后用含2.8 mM葡萄糖的克雷布斯-林格碳酸氢盐缓冲液（KRBB）预孵育1小时，加入含2.8 mM或11 mM葡萄糖及APD597 (JNJ38431055)（1-100 nM）的KRBB，37℃孵育2小时。收集培养上清液，ELISA检测胰岛素水平[3] 2. GLP-1释放实验：NCI-H716人肠内分泌细胞接种至融合，洗涤后用含APD597 (JNJ38431055)（10-300 nM）的杜氏改良 Eagle 培养基（DMEM）孵育4小时。拮抗剂实验中，细胞先用1 μM PSB1118预孵育30分钟再进行药物处理。收集上清液，ELISA定量GLP-1水平[3] 3. 细胞活力实验：MIN6和NCI-H716细胞经APD597 (JNJ38431055)（0.1-10 μM）处理24小时后，采用MTT法评估活力。加入MTT试剂孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm处吸光度，浓度高达10 μM时未观察到显著细胞毒性[3] |
| 动物实验 |
1. Oral glucose tolerance test (OGTT) in db/db mice: Male db/db mice (25-30 g) were randomly divided into 4 groups (n=8/group): vehicle control (0.5% methylcellulose) and APD597 (JNJ38431055) at 1, 3, 10 mg/kg. The drug was suspended in 0.5% methylcellulose and administered orally by gavage. After 1 hour of fasting, mice were challenged with 2 g/kg glucose via oral gavage. Blood glucose levels were measured from tail vein blood at 0, 15, 30, 60, 90, and 120 minutes post-glucose administration using a glucose meter [3] 2. Chronic efficacy study in db/db mice: Mice were administered APD597 (JNJ38431055) (10 mg/kg/day, oral) or vehicle for 28 days. Body weight and fasting blood glucose were measured weekly. At the end of the study, blood samples were collected via cardiac puncture to measure HbA1c, plasma insulin, and GLP-1 levels [3] 3. Acute plasma hormone assay in C57BL/6 mice: Female C57BL/6 mice (18-22 g) were fasted for 16 hours, then administered APD597 (JNJ38431055) (10 mg/kg, oral) or vehicle. Thirty minutes later, mice were given 2 g/kg glucose orally. Blood samples were collected at 0 and 30 minutes post-glucose challenge, and plasma was separated to measure insulin and GLP-1 levels by ELISA [3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. Oral bioavailability: In Sprague-Dawley rats, oral administration of APD597 (JNJ38431055) (10 mg/kg) resulted in an absolute bioavailability of 58% [3]
2. Plasma pharmacokinetics: After oral administration (10 mg/kg) in rats, the peak plasma concentration (Cmax) was 1.2 μM (achieved at 1 hour), area under the curve (AUC0-24h) was 8.6 μM·h, and elimination half-life (t1/2) was 6.8 hours [3] 3. Tissue distribution: In mice, 2 hours after oral administration of APD597 (JNJ38431055) (10 mg/kg), the highest drug concentrations were detected in the small intestine (4.8 μM) and pancreas (3.2 μM), followed by the liver (2.5 μM) and plasma (1.1 μM). Brain concentration was undetectable (<0.05 μM), indicating no significant blood-brain barrier penetration [3] 4. Plasma protein binding: APD597 (JNJ38431055) showed 94% plasma protein binding in human plasma, determined by equilibrium dialysis [3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. Acute toxicity: In rats, single oral administration of APD597 (JNJ38431055) at doses up to 300 mg/kg did not cause significant mortality, weight loss, or abnormal behaviors (e.g., lethargy, diarrhea) within 14 days of observation [3]
2. Chronic toxicity: db/db mice treated with APD597 (JNJ38431055) (10 mg/kg/day, oral) for 28 days showed no significant changes in liver function (ALT, AST) or kidney function (BUN, creatinine) compared to the vehicle group [3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JNJ-38431055 has been used in trials studying the treatment of Diabetes Mellitus, Type 2.
1. APD597 (JNJ38431055) is a second-generation selective GPR119 agonist developed for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Its mechanism of action involves activating GPR119, a receptor expressed in pancreatic β-cells and enteroendocrine cells, to stimulate glucose-dependent insulin secretion and GLP-1 release, thereby improving glycemic control [3] 2. Compared to first-generation GPR119 agonists, APD597 (JNJ38431055) exhibits improved pharmacokinetic properties (higher oral bioavailability, longer half-life) and selectivity, minimizing off-target effects. Its tissue distribution is concentrated in metabolic tissues (intestine, pancreas), which is consistent with its therapeutic target [3] 3. The drug shows significant efficacy in preclinical models of type 2 diabetes (db/db mice), reducing fasting blood glucose, improving glucose tolerance, and lowering HbA1c without obvious toxicity, supporting its potential as a novel antidiabetic agent [3] |
| 分子式 |
C₂₁H₂₉N₅O₆S
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|---|---|---|
| 分子量 |
479.55
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| 精确质量 |
479.183
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| 元素分析 |
C, 52.60; H, 6.10; N, 14.60; O, 20.02; S, 6.69
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| CAS号 |
897732-93-3
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
11691484
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| 外观&性状 |
White to khaki solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
648.3±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
345.9±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.570
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| LogP |
2.9
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| tPSA |
141.22
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
740
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(N1CCC(OC2C(OC)=C(NC3C(C)=NC(S(C)(=O)=O)=CC=3)N=CN=2)CC1)OC(C)C
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| InChi Key |
WPDCHTSXOPUOII-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H29N5O6S/c1-13(2)31-21(27)26-10-8-15(9-11-26)32-20-18(30-4)19(22-12-23-20)25-16-6-7-17(24-14(16)3)33(5,28)29/h6-7,12-13,15H,8-11H2,1-5H3,(H,22,23,25)
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| 化学名 |
propan-2-yl 4-[5-methoxy-6-[(2-methyl-6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0853 mL | 10.4264 mL | 20.8529 mL | |
| 5 mM | 0.4171 mL | 2.0853 mL | 4.1706 mL | |
| 10 mM | 0.2085 mL | 1.0426 mL | 2.0853 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 HBK001 activates GPR119 and induces insulin secretionex vivoand incretins releasein vivo.Sci Rep. 2017; 7: 4351. |
|---|
LP-471756
JMS-17-2
JNJ 63533054
DC260126
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463611831
