| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
hGPR119 ( EC50 = 46 nM ); CYP2C9 ( IC50 = 5.8 μM )
G Protein-Coupled Receptor 119 (GPR119) (EC50 = 13 nM, cAMP accumulation assay in GPR119-transfected HEK293 cells; EC50 = 21 nM, calcium flux assay; Ki = 8 nM, [3H]APD597 radioligand binding assay) [3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：APD597（原名 JNJ-38431055）是一种新型强效选择性 GPR119 激动剂/调节剂，具有治疗 2 型糖尿病的潜力。 APD597 对 hGPR119 的 EC50 为 46 nM。 GPR119 激动剂介导体内胰岛素和胰高血糖素样肽 1/葡萄糖依赖性促胰岛素肽水平的独特营养依赖性双重升高。选择 PD597 进行临床前开发是基于激动剂效力、内在活性之间的良好平衡，特别是其良好的溶解度和降低的药物相互作用潜力。激酶测定：APD597 是一种 GPR119 激动剂，用于治疗 2 型糖尿病，hGPR119 的 EC50 为 46 nM。细胞测定：发现了一系列 5-氟-4,6-二烷氧基嘧啶 GPR119 调节剂并针对体外激动剂活性进行了优化。确定了一种先导分子，该分子相对于我们的临床化合物 (APD597) 具有更高的激动剂功效，并且具有降低的 CYP2C9 抑制潜力。研究发现，这种优化的先导化合物单独使用以及与二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂联合使用，在啮齿动物葡萄糖控制模型中均有效。
1. GPR119激活：APD597 (JNJ38431055)在转染人GPR119的HEK293细胞中以剂量依赖性方式激活受体，诱导cAMP积累（EC50=13 nM）和钙内流（EC50=21 nM）。浓度高达10 μM时，对GPR40、GPR41、GPR43、GLP-1受体等其他GPCR无显著激活作用，体现出对GPR119的高选择性[3] 2. 胰岛素分泌：MIN6小鼠胰岛β细胞经APD597 (JNJ38431055)（1-100 nM）处理后，在11 mM高糖条件下葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）呈剂量依赖性增加，30 nM剂量时胰岛素分泌较对照组升高1.8倍；在2.8 mM低糖条件下无显著作用[3] 3. GLP-1释放：在NCI-H716人肠内分泌细胞中，APD597 (JNJ38431055)（10-300 nM）剂量依赖性刺激GLP-1释放，100 nM剂量时较溶媒组升高2.3倍。该效应可被GPR119拮抗剂PSB1118阻断，证实其作用依赖GPR119激活[3] 4. 放射性配体结合：APD597 (JNJ38431055)在转染HEK293细胞的细胞膜中与人类GPR119竞争性结合，[3H]APD597置换实验测定Ki=8 nM[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
描述了用于治疗糖尿病的第二代 GPR119 激动剂临床候选药物的设计和合成。基于激动剂效力、内在活性之间的良好平衡，特别是其良好的溶解度和降低的药物-药物相互作用潜力，选择化合物16（APD597，JNJ-38431055）进行临床前开发。此外，广泛的体内研究显示出更有利的代谢特征，可以避免产生长期持久的代谢物，并有可能在临床研究中积累。
1. db/db小鼠血糖控制：8-10周龄雄性db/db小鼠口服给予APD597 (JNJ38431055)（1、3、10 mg/kg），给药1小时后进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。3 mg/kg和10 mg/kg剂量组的葡萄糖曲线下面积（AUC0-120min）较溶媒组分别降低32%和45%；每日给药7天后，10 mg/kg剂量组空腹血糖降低28%[3] 2. GLP-1和胰岛素升高：C57BL/6小鼠口服10 mg/kg APD597 (JNJ38431055)后，葡萄糖激发30分钟时血浆GLP-1水平升高2.1倍，胰岛素水平升高1.6倍，与体外分泌效应一致[3] 3. HbA1c降低：db/db小鼠口服APD597 (JNJ38431055)（10 mg/kg/天）连续28天，糖化血红蛋白（HbA1c）从8.7%显著降至6.9%，而溶媒组从8.6%轻微升至9.2%[3] |
| 酶活实验 |
APD597 是一种 GPR119 激动剂，对 hGPR119 的 EC50 为 46 nM，用于治疗 2 型糖尿病。
1. cAMP积累实验：GPR119转染HEK293细胞接种于96孔板，用3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）预孵育30分钟以抑制cAMP磷酸二酯酶。加入不同浓度的APD597 (JNJ38431055)（0.1-1000 nM），37℃孵育60分钟后裂解细胞终止反应，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测cAMP水平，通过剂量-反应曲线非线性回归分析计算EC50值[3] 2. 钙流实验：GPR119转染HEK293细胞负载钙敏感染料Fluo-4 AM，37℃孵育45分钟后洗涤，加入APD597 (JNJ38431055)（0.1-1000 nM）孵育10分钟，荧光酶标仪连续监测荧光强度。以毛喉素诱导的最大反应为参照，确定EC50值[3] 3. 放射性配体结合实验：制备GPR119转染HEK293细胞的细胞膜，与固定浓度的[3H]APD597和递增浓度的未标记APD597 (JNJ38431055)（0.01-100 nM）在25℃孵育120分钟。玻璃纤维滤膜过滤分离结合态与游离态配体，液体闪烁计数法检测放射性强度，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[3] |
| 细胞实验 |
鉴定并精炼了 GPR119 调节剂 5-氟-4,6-二烷氧基嘧啶的体外激动剂活性。与我们的临床化合物 (APD597) 相比，我们发现了一种新型先导化合物，其 CYP2C9 抑制潜力更低，激动剂功效更好。研究发现，这种改进的铅单独使用以及与二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂一起在啮齿动物葡萄糖调节模型中均能发挥良好作用。
1. 胰岛素分泌实验：MIN6小鼠胰岛β细胞以1×10^6个细胞/孔接种于24孔板，高糖DMEM过夜培养。洗涤后用含2.8 mM葡萄糖的克雷布斯-林格碳酸氢盐缓冲液（KRBB）预孵育1小时，加入含2.8 mM或11 mM葡萄糖及APD597 (JNJ38431055)（1-100 nM）的KRBB，37℃孵育2小时。收集培养上清液，ELISA检测胰岛素水平[3] 2. GLP-1释放实验：NCI-H716人肠内分泌细胞接种至融合，洗涤后用含APD597 (JNJ38431055)（10-300 nM）的杜氏改良 Eagle 培养基（DMEM）孵育4小时。拮抗剂实验中，细胞先用1 μM PSB1118预孵育30分钟再进行药物处理。收集上清液，ELISA定量GLP-1水平[3] 3. 细胞活力实验：MIN6和NCI-H716细胞经APD597 (JNJ38431055)（0.1-10 μM）处理24小时后，采用MTT法评估活力。加入MTT试剂孵育4小时，DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm处吸光度，浓度高达10 μM时未观察到显著细胞毒性[3] |
| 动物实验 |
1. db/db小鼠口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)：雄性db/db小鼠（25-30 g）随机分为4组（每组n=8）：溶剂对照组（0.5%甲基纤维素）和APD597（JNJ38431055）组，剂量分别为1、3和10 mg/kg。药物悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，通过灌胃法给药。禁食1小时后，小鼠经口灌胃给予2 g/kg葡萄糖。 2. db/db小鼠慢性疗效研究：小鼠分别于葡萄糖给药后0、15、30、60、90和120分钟，使用血糖仪测量尾静脉血血糖水平[3]。 2. db/db小鼠慢性疗效研究：小鼠分别口服APD597 (JNJ38431055)（10 mg/kg/天）或赋形剂，持续28天。每周测量小鼠体重和空腹血糖。研究结束时，通过心脏穿刺采集血样，测定HbA1c、血浆胰岛素和GLP-1水平[3]。 3. C57BL/6小鼠急性血浆激素测定：雌性C57BL/6小鼠（18-22 g）禁食16小时后，分别口服APD597 (JNJ38431055)（10 mg/kg）或赋形剂。 30分钟后，小鼠经口给予2 g/kg葡萄糖。分别于葡萄糖负荷后0分钟和30分钟采集血样，分离血浆，采用ELISA法测定胰岛素和GLP-1水平[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 口服生物利用度：在Sprague-Dawley大鼠中，口服APD597 (JNJ38431055) (10 mg/kg) 的绝对生物利用度为58% [3]
2. 血浆药代动力学：大鼠口服APD597 (10 mg/kg) 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为1.2 μM（1小时达到），曲线下面积 (AUC0-24h) 为8.6 μM·h，消除半衰期 (t1/2) 为6.8小时 [3] 3. 组织分布：小鼠口服APD597 (JNJ38431055) (10 mg/kg) 2小时后，在小肠 (4.8 μM) 和胰腺 (3.2 μM) 中检测到最高的药物浓度μM），其次是肝脏（2.5 μM）和血浆（1.1 μM）。脑组织浓度无法检测（<0.05 μM），表明其无明显的血脑屏障穿透性[3] 4. 血浆蛋白结合率：APD597 (JNJ38431055)在人血浆中的血浆蛋白结合率为94%，通过平衡透析法测定[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 急性毒性：在大鼠中，单次口服剂量高达 300 mg/kg 的 APD597 (JNJ38431055)，在 14 天的观察期内未引起显著的死亡、体重减轻或异常行为（例如嗜睡、腹泻）[3]
2. 慢性毒性：db/db 小鼠连续 28 天口服 APD597 (JNJ38431055)（10 mg/kg/天），与对照组相比，肝功能（ALT、AST）或肾功能（BUN、肌酐）均未发生显著变化[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JNJ-38431055 已用于研究 2 型糖尿病治疗的临床试验。
1. APD597 (JNJ38431055) 是一种第二代选择性 GPR119 激动剂，专为治疗 2 型糖尿病而开发。其作用机制是激活胰岛 β 细胞和肠内分泌细胞表达的受体 GPR119，从而刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和 GLP-1 释放，进而改善血糖控制 [3] 2. 与第一代 GPR119 激动剂相比，APD597 (JNJ38431055) 具有更优的药代动力学特性（更高的口服生物利用度、更长的半衰期）和选择性，可最大限度地减少脱靶效应。该药物主要分布于代谢组织（肠道、胰腺），这与其治疗靶点相符[3]。 3. 该药物在2型糖尿病临床前模型（db/db小鼠）中显示出显著疗效，可降低空腹血糖、改善葡萄糖耐量并降低糖化血红蛋白（HbA1c），且无明显毒性，支持其作为一种新型抗糖尿病药物的潜力[3]。 |
| 分子式 |
C₂₁H₂₉N₅O₆S
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|---|---|---|
| 分子量 |
479.55
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| 精确质量 |
479.183
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| 元素分析 |
C, 52.60; H, 6.10; N, 14.60; O, 20.02; S, 6.69
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| CAS号 |
897732-93-3
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
11691484
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| 外观&性状 |
White to khaki solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
648.3±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
345.9±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.570
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| LogP |
2.9
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| tPSA |
141.22
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
740
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(N1CCC(OC2C(OC)=C(NC3C(C)=NC(S(C)(=O)=O)=CC=3)N=CN=2)CC1)OC(C)C
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| InChi Key |
WPDCHTSXOPUOII-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H29N5O6S/c1-13(2)31-21(27)26-10-8-15(9-11-26)32-20-18(30-4)19(22-12-23-20)25-16-6-7-17(24-14(16)3)33(5,28)29/h6-7,12-13,15H,8-11H2,1-5H3,(H,22,23,25)
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| 化学名 |
propan-2-yl 4-[5-methoxy-6-[(2-methyl-6-methylsulfonylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.21 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0853 mL | 10.4264 mL | 20.8529 mL | |
| 5 mM | 0.4171 mL | 2.0853 mL | 4.1706 mL | |
| 10 mM | 0.2085 mL | 1.0426 mL | 2.0853 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 HBK001 activates GPR119 and induces insulin secretionex vivoand incretins releasein vivo.Sci Rep. 2017; 7: 4351. |
|---|
LP-471756
JMS-17-2
JNJ 63533054
DC260126
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COA
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463611831
