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PINK1与PRKN基因的功能丧失性突变是早发性帕金森病（PD）最常见病因。其编码的酶系统能够选择性识别、标记并靶向受损线粒体，通过巨自噬/自噬-溶酶体系统（线粒体自噬）进行降解。该通路具有细胞保护作用，目前激活线粒体自噬已被作为治疗PD及其他神经退行性疾病的重要治疗策略进行探索。

当线粒体受损时，泛素激酶PINK1发生积聚并从胞质中募集PRKN，使其从自身抑制构象转化为激活状态，进而发挥E3泛素连接酶功能。我们此前已设计出多种能有效解除PRKN结构抑制并在体外激活其酶功能的突变。然而这些PRKN激活突变在培养神经元内源性表达或脑内原位环境中的表现尚未明确。

本研究通过基因编辑神经祖细胞和诱导多能干细胞，使其在多巴胺能培养体系中表达PRKN激活突变。所有测试的突变体确实在无外源应激条件下增强了PRKN酶活性，但其高活性状态同时引发了PINK1依赖性自身降解。值得注意的是，在表达等效激活突变的小鼠模型中，我们同样观察到PRKN酶活性与蛋白质稳定性之间的负相关关系。

我们得出结论：PRKN降解是其结构去抑制和酶激活的必然结果，这仅会导致短暂性活性提升。我们的发现表明，药物激活内源性PRKN将加速其周转代谢，提示要实现持续E3泛素连接酶活性以用于疾病治疗，可能需要采取额外策略。

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参考文献：Autophagy. 2025 Jul 18:1-21. doi: 10.1080/15548627.2025.2531025.