| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Abl1 (IC50 = 2.8 nM); TrkA (IC50 = 6 nM); Abl1 (IC50 = 2.8 nM); TrkB (IC50 = 9 nM); Tie-2 (IC50 = 22 nM); Aurora B (IC50 = 98 nM)
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
盐酸阿西米尼 (ABL001) 将自身附着在 ABL1 的肉豆蔻酰口袋上，并导致激酶构象变得失活[1]。
盐酸阿西米尼选择性有效地与 ABL1 的肉豆蔻酰口袋结合，诱导失活的 C 末端螺旋构象（解离常数） ：0.5-0.8 nM）。盐酸阿西米尼的效力大约高出 100 倍，与 BCR-ABL 抑制剂 GNF-2[1] 具有相同的非 ATP 竞争性生化动力学。 盐酸阿西米尼对 G 蛋白偶联受体、离子通道、核受体、转运蛋白以及超过 60 种激酶，包括 SRC[1]。 Asciminib 盐酸盐在不含 IL 的 BCR-ABL1 转化 Ba/F3 细胞中的抗增殖活性的 IC50 值为 0.25 nM -3。一小时后，盐酸阿西米尼的浓度与抑制细胞增殖所需的浓度相关，会磷酸化 CML 急变期细胞系 KCL-22 中的 STAT5 (Tyr694; pSTAT5) 和 BCR–ABL1 (Tyr245; pBCR–ABL1) [1]. 盐酸阿西米尼对每种 BCR-ABL1 细胞系均具有特异性活性（IC50 值为 1–20 nM），无论是否存在 p210 或 p190 BCR–ABL1 同工型[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
阿西米尼必须以至少 7.5 mg/kg 每天两次 (BID) 或 30 mg/kg 每天一次 (QD) 的剂量给予植入 KCL-22 肿瘤的小鼠才能完全消退。耐受剂量高达 250 mg/kg BID[1]。携带 KCL-22 异种移植物的小鼠接受单剂量的 Asciminib（7.5、15 和 30 mg/kg），其抑制 pSTAT5 (Tyr694)。剂量逆转发生在初次给药后 10、12 和 16-20 小时。
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| 酶活实验 |
ABL1生化激酶测定[1]
在Sf21细胞中与YopH共表达产生ABL1 WT (64-515aa)蛋白。细胞离心后重悬于25mM Tris pH 7.0、500 mM NaCl、5%甘油、10 mM咪唑、1x完全蛋白酶抑制剂片、Benzonase (1:10 000 v:v)和1 mM TCEP中。用浆液均质法裂解细胞，离心清除细胞。ABL1 WT (64- 515aa)采用Ni-SepharoseFF柱亲和层析纯化，使用上述重悬浮缓冲液(分别含有10 mM和35mM咪唑)进行两次连续洗涤，并在含有250 mM咪唑的缓冲液中洗脱。将含有ABL1的馏分混合并上载到预平衡的SEC柱上，溶液为25 mM Tris pH 7.0、200 mM NaCl、5%甘油和1 mM TCEP。采用DELFIA®TRF法检测酶活性和化合物抑制作用。反应混合物含有500 nM Biotin-EAIYAAPFAKKK肽，10或2000µM ATP和25 pM ABL1 WT (64-515 aa)酶，反应缓冲液含有50 mM HEPES pH 7.2, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT和0.01% Triton-X100。反应在60µL的体积中进行40 min，用20µL 500 mM EDTA(终浓度125 mM)淬火。将50µL的反应液转移到neutroavidin包被的384孔板上，室温下振荡孵育1小时。用100µL/孔TBST缓冲液洗涤后，加入50µL/孔Eu-anti-p-Tyr, 4℃摇瓶孵育过夜。加入50µL/孔DELFIA®增强液，在室温下孵育5分钟。在EnVision上使用时间分辨荧光Ex/Em: 340/615 nm读取板。对于抑制研究，化合物在DMSO中连续稀释，使用16点3倍格式，从5毫米的最高浓度。然后通过声传递系统将系列稀释化合物每孔100 nL转移到Grenier聚丙烯v底384孔分析板上。DMSO终浓度为0.16%，抑制剂终浓度为50µM ~ 3.48E-6µM。每个化合物重复测试，使用GraphPad Prism v6.02基于对照归一化的归一化IC50回归曲线拟合分析抑制剂的剂量响应曲线。
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| 细胞实验 |
Ba/F3增殖试验[1]
对于每个细胞系，细胞密度调整为50 000个细胞/ml, 384孔检测板每孔加50ul(2500个细胞)。将测试化合物以10mM浓度的二甲基亚砜重悬。在384孔板中使用Janus液体分配器对每种化合物用DMSO进行连续三倍稀释。2nL化合物通过ATS-100 (EDC)的声传递以50µL的体积递送到含有2500个细胞的检测板中。细胞与化合物在37°C加5%二氧化碳的潮湿环境中孵育48小时。根据制造商的说明配制Britelite plus溶液，每孔加入25µl。培养皿孵育7分钟，在EnVision多模读板仪上检测发光。发光的程度与每孔中细胞的数量有关。因此，可以计算出每种抑制剂浓度的影响，并生成IC50。
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| 动物实验 |
ABL001（游离碱，固体分散体）悬浮于磷酸盐缓冲液中。给药溶液每3-4天新鲜配制一次。ABL001（游离碱，溶液）配制于30% PEG 300和6% Solutol HS15的酸性缓冲溶液中。给药溶液每周新鲜配制一次。
疗效研究[3] 在皮下KCL-22异种移植瘤模型中，为进行疗效研究，将携带100-300mm³肿瘤的小鼠随机分为治疗组（每组n=6），每日给予化合物治疗。在每次研究期间，每周记录两次小鼠的体重和肿瘤体积。在ABL001剂量反应研究中，当载体处理组小鼠的平均肿瘤体积达到1500mm³时，研究终止。在ABL001和尼洛替尼联合用药疗效研究中，部分随机分组的动物每日接受ABL001或尼洛替尼单药治疗，直至肿瘤复发（肿瘤体积>500mm³），然后换用另一种药物持续治疗，直至第二次复发。当动物的最终肿瘤体积达到>600mm³时，终止实验。另一组随机分组的动物每日接受ABL001和尼洛替尼联合治疗，并在停药后继续进行监测。在系统性原发性Ph+ ALL异种移植模型的疗效研究中，小鼠经静脉注射5×10⁶个ALL细胞。每周从尾部采血以监测肿瘤负荷，并将移植了人CD45+细胞比例>10%的小鼠随机分为化合物治疗组（每组n=6只小鼠）。 药代动力学(PK)/药效学(PD)研究[3] 在药物治疗前，通过细针穿刺活检从KCL-22异种移植瘤中采集基线肿瘤PD样本。动物单次口服ABL001，剂量为7.5-30 mg/kg。在指定时间点（1-20小时）通过连续尾部采血采集血液进行血浆PK分析，并在相同时间点通过细针穿刺活检采集相应的肿瘤PD样本。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
口服阿西米尼后，中位达峰时间（Tmax）为2.5小时。每日一次，每次80mg，稳态血药浓度峰值（Cmax）和AUCtau分别为1781 ng/mL和15112 ng·h/mL。每日两次，每次40mg，稳态血药浓度峰值（Cmax）和AUCtau分别为793 ng/mL和5262 ng·h/mL。每日两次，每次200mg（用于治疗T315I突变体），稳态血药浓度峰值（Cmax）和AUCtau分别为5642 ng/mL和37547 ng·h/mL。与空腹状态相比，阿西米尼与高脂餐同服可分别使AUC和Cmax降低62%和68%，与低脂餐同服可分别使AUC和Cmax降低30%和35%。 排泄途径 阿西米尼主要通过乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运蛋白介导的胆汁分泌排泄。口服给药后，约80%和11%的阿西米尼剂量分别从粪便和尿液中排出。粪便中回收的药物中，57%为未代谢的原药；尿液中回收的药物中，2.5%为未代谢的原药。 分布容积 稳态时，阿西米尼的表观分布容积为 151 L。 清除率 每日总剂量 80 mg 时，阿西米尼的总表观清除率为 6.7 L/h；每日两次，每次 200 mg 时，总表观清除率为 4.1 L/h。 代谢/代谢物 阿西米尼的代谢可忽略不计，血浆中的主要药物成分为原药（约占 93%），排泄后主要成分为原药（约占 57%，经粪便排出）。主要循环代谢物为 M30.5、M44 和 M29.5，分别约占总给药剂量的 5%、2% 和 0.4%。 asciminib 的氧化代谢由 CYP3A4 介导，而 asciminib 的葡萄糖醛酸化由 UGT2B7 和 UGT2B17 介导。 生物半衰期 当每日两次服用 40mg 时，asciminib 的末端消除半衰期为 5.5 小时；当每日两次服用 200mg 时，末端消除半衰期为 9.0 小时。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在asciminib上市前针对难治性及广泛治疗的慢性粒细胞白血病（CML）患者的临床试验中，13%的患者出现ALT升高，但通常为自限性且程度较轻。ALT升高超过正常值上限（ULN）5倍的情况并不常见，仅占接受治疗患者的3%。ALT升高通常是短暂的，很少需要中断或调整剂量。在支持asciminib获批的开放标签和对照试验中，未出现临床上明显的肝损伤、肝衰竭或肝损伤导致的死亡病例。此外，在接受一线和二线BCR-ABL1抑制剂治疗期间出现转氨酶升高的患者，在接受asciminib治疗期间转氨酶升高的发生率并未增加。自asciminib在美国和欧洲获批以来，尚未有与asciminib治疗相关的临床上明显的肝损伤病例报告。 可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。 蛋白质结合 _体外_，asciminib 与血浆蛋白的结合率为 97%，尽管它结合的具体蛋白质尚不清楚。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
盐酸阿西米尼是阿西米尼的盐酸盐形式，阿西米尼是一种口服生物利用度高的变构Bcr-Abl1酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。给药后，阿西米尼靶向并结合Bcr-Abl1融合蛋白的肉豆蔻酰口袋，该口袋位于ATP结合域之外，从而抑制野生型Bcr-Abl和某些突变体（包括T315I突变体）的活性。这种结合导致Bcr-Abl1介导的增殖受到抑制，并增强费城染色体阳性（Ph+）血液系统恶性肿瘤细胞的凋亡。 Bcr-Abl1融合蛋白酪氨酸激酶是由含有费城染色体的白血病细胞产生的一种异常酶。
另见：Asciminib（具有活性部分）。 药物适应症 Scemblix适用于治疗既往接受过两种或两种以上酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病慢性期（Ph+ CML CP）成人患者（参见第5.1节）。 |
| 分子式 |
C20H19CL2F2N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
486.30
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| 精确质量 |
485.083
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| 元素分析 |
C, 49.40; H, 3.94; Cl, 14.58; F, 7.81; N, 14.40; O, 9.87
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| CAS号 |
2119669-71-3
|
| 相关CAS号 |
Asciminib;1492952-76-7
|
| PubChem CID |
133082086
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
103Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
626
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C1CN(C[C@@H]1O)C2=C(C=C(C=N2)C(=O)NC3=CC=C(C=C3)OC(F)(F)Cl)C4=CC=NN4.Cl
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| InChi Key |
HGCOOPLEWPBLOY-PFEQFJNWSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H18ClF2N5O3.ClH/c21-20(22,23)31-15-3-1-13(2-4-15)26-19(30)12-9-16(17-5-7-25-27-17)18(24-10-12)28-8-6-14(29)11-28;/h1-5,7,9-10,14,29H,6,8,11H2,(H,25,27)(H,26,30);1H/t14-;/m1./s1
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| 化学名 |
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide;hydrochloride
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| 别名 |
asciminib; Asciminib hydrochloride; ABL-001; ABL001; Asciminib hydrochloride; Scemblix; ABL001-AAA; 2119669-71-3; Asciminib HCl; C5U34S9XFV; UNII-C5U34S9XFV; Asciminib hydrochloride [USAN]; AB -001; ABL001-AAA
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~205.6 mM)
H2O: <0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0563 mL | 10.2817 mL | 20.5634 mL | |
| 5 mM | 0.4113 mL | 2.0563 mL | 4.1127 mL | |
| 10 mM | 0.2056 mL | 1.0282 mL | 2.0563 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04795427 | Active Recruiting |
Other: best available treatment Drug: asciminib |
Leukemia, Chronic Myelogenous | Novartis Pharmaceuticals | December 6, 2021 | Phase 2 |
| NCT04948333 | Active Recruiting |
Drug: ABL001 40mg BID Drug: ABL001 80mg QD |
Chronic Myelogenous Leukemia | Novartis Pharmaceuticals | October 13, 2021 | Phase 3 |
| NCT03906292 | Active Recruiting |
Drug: Imatinib Drug: Asciminib |
Chronic Myeloid Leukemia | University of Jena | August 19, 2019 | Phase 2 |
| NCT03106779 | Active Recruiting |
Drug: Bosutinib Drug: Asciminib |
Chronic Myelogenous Leukemia | Novartis Pharmaceuticals | October 26, 2017 | Phase 3 |
| NCT05943522 | Recruiting | Other: Asciminib | Chronic Myeloid Leukemia | Novartis Pharmaceuticals | July 19, 2023 |
AKE-72
BCR-ABL kinase-IN-3 (dihydrocholide)
BCR-ABL kinase-IN-3
HG-7-86-01
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