| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Abl1 (IC50 = 2.8 nM); TrkA (IC50 = 6 nM); Abl1 (IC50 = 2.8 nM); TrkB (IC50 = 9 nM); Tie-2 (IC50 = 22 nM); Aurora B (IC50 = 98 nM)
Asciminib targets the ABL myristoyl pocket. It is a "STAMP inhibitor," specifically targeting the ABL myristoyl pocket. It binds to the allosteric site of wild-type ABL N-terminus, which is a domain that is missing in ABL fusion proteins. By binding to this site, Asciminib inhibits BCR-ABL1 tyrosine kinase activity through a unique mechanism compared to ATP-competitive inhibitors. This makes it effective against certain resistant mutations. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Asciminib (ABL001) 盐酸盐与 ABL1 的肉豆蔻酰口袋结合，导致激酶构象失活[1]。
Asciminib 盐酸盐选择性且高效地与 ABL1 的肉豆蔻酰口袋结合，诱导失活的 C 端螺旋构象（解离常数：0.5-0.8 nM）。盐酸阿西米尼的效力约为BCR-ABL抑制剂GNF-2的100倍，并表现出与其相同的非ATP竞争性生化动力学[1]。 盐酸阿西米尼对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运蛋白以及包括SRC在内的60多种激酶均无活性[1]。 在不添加IL-3的条件下培养的BCR-ABL1转化Ba/F3细胞中，盐酸阿西米尼的抗增殖活性IC50值为0.25 nM。一小时后，浓度与抑制细胞增殖所需浓度相关的盐酸阿西米尼可使慢性粒细胞白血病（CML）急变期细胞系KCL-22中的STAT5（Tyr694；pSTAT5）和BCR-ABL1（Tyr245；pBCR-ABL1）磷酸化[1]。 盐酸阿西米尼对所有BCR-ABL1细胞系均具有特异性活性（IC50值为1-20 nM），无论BCR-ABL1亚型是p210还是p190[1]。 体外实验表明，阿西米尼可通过其独特的变构机制有效抑制BCR-ABL1激酶活性。其活性通常使用重组BCR-ABL1和肽底物进行激酶活性测定。该化合物抑制BCR-ABL1磷酸化及其下游信号传导的能力则通过基于细胞的实验进行评估。 Asciminib 对多种 BCR-ABL1 突变体有效，包括对 ATP 竞争性抑制剂产生耐药性的突变体。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
对于植入KCL-22肿瘤的小鼠，必须以至少7.5 mg/kg每日两次（BID）或30 mg/kg每日一次（QD）的剂量给予Asciminib，才能使肿瘤完全消退。高达250 mg/kg BID的剂量也可耐受[1]。携带KCL-22异种移植瘤的小鼠接受单次7.5、15和30 mg/kg的Asciminib给药，这些剂量可抑制pSTAT5（Tyr694）。剂量逆转发生在首次给药后10、12和16-20小时。在体内，Asciminib以Scemblix的商品名上市，用于治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+ CML）。它也用于Ph+ CML的研究应用。Asciminib独特的作用机制使其能够克服对其他酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。其疗效和安全性已在临床试验中得到证实。 Asciminib 是一种获批用于治疗慢性粒细胞白血病的药物。
|
| 酶活实验 |
ABL1 生化激酶活性测定 [1]
在 Sf21 细胞中，通过与 YopH 共表达来制备 ABL1 WT (64-515aa) 蛋白。离心收集细胞，并重悬于 25 mM Tris pH 7.0、500 mM NaCl、5% 甘油、10 mM 咪唑、1 倍完全蛋白酶抑制剂片剂、Benzonase (1:10,000 v/v) 和 1 mM TCEP 的缓冲液中。使用 Dounce 匀浆器裂解细胞，并通过离心去除细胞碎片。使用 Ni-Sepharose FF 亲和层析柱纯化 ABL1 WT (64-515 aa)，采用上述重悬缓冲液进行两次连续洗涤（分别含有 10 mM 和 35 mM 咪唑），最后用含有 250 mM 咪唑的相同缓冲液洗脱。将含有 ABL1 的馏分合并，并上样至预先用 25 mM Tris pH 7.0、200 mM NaCl、5% 甘油和 1 mM TCEP 平衡的 SEC 柱。使用 DELFIA® TRF 酶活性测定法检测酶活性和化合物抑制作用。反应混合物包含 500 nM 生物素标记的 EAIYAAPFAKKK 肽、10 或 2000 µM ATP 和 25 pM ABL1 野生型 (64-515 aa) 酶，反应缓冲液为 50 mM HEPES pH 7.2、10 mM MgCl₂、2 mM DTT 和 0.01% Triton-X100。反应在 60 µL 体系中进行 40 分钟，并用 20 µL 500 mM EDTA（终浓度 125 mM）终止反应。将 50 µL 反应溶液转移至 NeutroAvidin 包被的 384 孔板中，并在室温下振荡孵育 1 小时。用 100 µL/孔 TBST 缓冲液洗涤后，加入 50 µL/孔 Eu-anti-p-Tyr，并在 4 °C 下振荡孵育过夜。加入 50 µL/孔 DELFIA® 增强液，并在室温下孵育 5 分钟。使用 EnVision 时间分辨荧光光谱仪，以 340/615 nm 的激发/发射波长读取结果。对于抑制实验，化合物以 5 mM 的最高浓度，用 DMSO 进行 16 点 3 倍系列稀释。然后，使用声波转移系统将 100 nL/孔的系列稀释化合物转移至 Grenier 聚丙烯 V 型底 384 孔检测板中。最终DMSO浓度为0.16%，最终抑制剂浓度范围为50 µM至3.48E-6 µM。每种化合物均进行重复测试，并使用GraphPad Prism v6.02软件，通过基于对照的归一化方法，对抑制剂剂量反应曲线进行归一化IC50回归曲线拟合分析。 Asciminib的体外酶活性测定用于测量其对BCR-ABL1激酶活性的抑制作用。将BCR-ABL1激酶与肽底物和ATP在不同浓度的Asciminib存在下孵育。测定磷酸盐掺入底物的量，并确定IC50值。可以评估该化合物抑制各种BCR-ABL1突变体的能力。这些测定证实了Asciminib的效力及其独特的变构作用机制。 |
| 细胞实验 |
Ba/F3细胞增殖实验[1]
对于每种细胞系，细胞密度调整至50,000个细胞/ml，并将50 μl（2500个细胞）加入384孔板的每个孔中。将测试化合物重悬于DMSO中，浓度为10 mM。使用Janus液体分液器，在384孔板中对每种化合物进行DMSO三倍系列稀释。通过ATS-100（EDC）声波分液器，将2 nL化合物以50 μL的体积加入到含有2500个细胞的384孔板中。将细胞与化合物在37°C、5%二氧化碳的湿润环境中孵育48小时。根据制造商的说明配制Britelite Plus溶液，并将25 μl加入到384孔板的每个孔中。孵育7分钟后，使用EnVision多功能酶标仪检测发光值。发光强度与每个孔中的细胞数量相关。因此，可以计算每种抑制剂浓度的效果并生成IC50值。 体外细胞实验用于研究Asciminib对BCR-ABL1信号通路和CML细胞生物学的影响。用不同浓度的Asciminib处理CML细胞系，例如K562。通过Western blotting检测BCR-ABL1及其下游信号分子的磷酸化水平。使用MTT或CellTiter-Glo等方法评估细胞增殖。使用Annexin V染色或caspase-3/7激活实验检测细胞凋亡。这些实验证实了该化合物作为BCR-ABL1抑制剂的活性。 |
| 动物实验 |
ABL001（游离碱，固体分散体）悬浮于磷酸盐缓冲液中。给药溶液每3-4天新鲜配制一次。ABL001（游离碱，溶液）配制于30% PEG 300和6% Solutol HS15的酸性缓冲溶液中。给药溶液每周新鲜配制一次。
疗效研究[3] 在皮下KCL-22异种移植瘤模型中，为进行疗效研究，将携带100-300mm³肿瘤的小鼠随机分为治疗组（每组n=6），每日给予化合物治疗。在每次研究期间，每周记录两次小鼠的体重和肿瘤体积。在ABL001剂量反应研究中，当载体处理组小鼠的平均肿瘤体积达到1500mm³时，研究终止。在ABL001和尼洛替尼联合用药疗效研究中，部分随机分组的动物每日接受ABL001或尼洛替尼单药治疗，直至肿瘤复发（肿瘤体积>500mm³），然后换用另一种药物持续治疗，直至第二次复发。当动物的最终肿瘤体积达到>600mm³时，终止实验。另一组随机分组的动物每日接受ABL001和尼洛替尼联合治疗，并在停药后继续进行监测。在系统性原发性Ph+ ALL异种移植模型的疗效研究中，小鼠经静脉注射5×10⁶个ALL细胞。每周从尾部取血监测肿瘤负荷，并将移植了人CD45+细胞比例>10%的小鼠随机分为化合物治疗组（每组n=6只小鼠）。 药代动力学(PK)/药效学(PD)研究[3] 在药物治疗前，通过细针穿刺活检从KCL-22异种移植瘤中采集基线肿瘤PD样本。动物单次口服ABL001，剂量为7.5-30 mg/kg。在指定时间点（1-20小时）通过连续尾部采血采集血液进行血浆PK分析，并在相同时间点通过细针穿刺活检采集相应的肿瘤PD样本。 已在CML小鼠模型中进行了Asciminib的体内动物实验。在典型的研究中，移植了CML细胞或表达BCR-ABL1的小鼠接受Asciminib治疗，并监测肿瘤生长情况。评估了该化合物降低肿瘤负荷和提高生存率的能力。这些研究为Asciminib的疗效提供了临床前证据，并支持了其临床开发。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收
口服阿西米尼后，达峰时间（Tmax）中位数为2.5小时。每日一次，80 mg的剂量可使稳态血浆峰浓度（Cmax）达到1781 ng/mL，AUCtau为15112 ng·h/mL。每日两次，40 mg的剂量可使稳态血浆峰浓度（Cmax）达到793 ng/mL，AUCtau为5262 ng·h/mL。每日两次，200 mg（用于治疗T315I突变体）可使稳态血浆峰浓度（Cmax）达到5642 ng/mL，AUCtau为37547 ng·h/mL。与空腹相比，高脂餐后服用阿西米尼可使AUC和Cmax分别降低62%和68%，而低脂餐后服用则使AUC和Cmax分别降低30%和35%。 排泄途径 阿西米尼主要通过乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运蛋白介导的胆汁分泌排泄。口服后，约80%和11%的阿西米尼剂量分别经粪便和尿液排出。粪便中回收的药物中，57%为未代谢的原药；尿液中回收的药物中，2.5%为未代谢的原药。 分布容积 稳态时，阿西米尼的表观分布容积为151 L。 清除率 每日总剂量为80 mg时，阿西米尼的总表观清除率为6.7 L/h。每日总剂量为 200 mg 时，总表观清除率为 4.1 L/h。代谢物/代谢物 asciminib 的代谢可忽略不计。血浆中的主要药物成分是原药（约占 93%），排泄的主要成分也是原药（约占 57%，经粪便排泄）。主要的循环代谢物是 M30.5、M44 和 M29.5，分别约占总给药剂量的 5%、2% 和 0.4%。asciminib 的氧化代谢由 CYP3A4 介导，而 asciminib 的葡萄糖醛酸化由 UGT2B7 和 UGT2B17 介导。 生物半衰期 每日两次，每次 40 mg，asciminib 的末端消除半衰期为 5.5 小时；每日两次，每次服用200毫克时，末端消除半衰期为9.0小时。 盐酸阿西米尼的分子式为C20H19Cl2F2N5O3，为固体化合物，可溶于DMSO和其他有机溶剂。建议将粉末储存于-20°C。临床研究已对其吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等药代动力学特性进行了表征。阿西米尼为口服制剂。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在asciminib上市前针对难治性及广泛治疗的慢性粒细胞白血病（CML）患者的临床试验中，13%的患者出现ALT升高，但通常为自限性且程度较轻。ALT升高超过正常值上限（ULN）5倍的情况并不常见，仅发生于3%的治疗患者中。ALT升高通常是短暂的，很少需要中断或调整剂量。在支持asciminib获批的开放标签和对照试验中，未报告具有临床意义的肝损伤、肝衰竭或因肝损伤导致的死亡。此外，在接受一线和二线BCR-ABL1抑制剂治疗期间，asciminib治疗并未增加转氨酶升高的发生率。自asciminib在美国和欧洲获批以来，尚未报告与asciminib治疗相关的具有临床意义的肝损伤病例。 概率评分：E（未经证实但怀疑是导致具有临床意义的肝损伤的罕见原因）。 蛋白结合 体外实验表明，阿西米尼可与 97% 的血浆蛋白结合，但其具体结合的蛋白尚不明确。 阿西米尼是一种已获批准的药物，其安全性已得到证实。常见副作用包括血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血和胃肠道不适。作为一种酪氨酸激酶抑制剂，阿西米尼具有特定的安全性，并在临床试验中得到评估。用于研究时，处理阿西米尼时应遵循标准的实验室安全预防措施。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
盐酸阿西米尼是阿西米尼的盐酸盐形式，阿西米尼是一种高生物利用度、口服生物利用度高的变构Bcr-Abl1酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。给药后，阿西米尼靶向并结合Bcr-Abl1融合蛋白的肉豆蔻酰口袋（位于ATP结合域之外），从而抑制野生型Bcr-Abl1和某些突变体（包括T315I突变体）的活性。这种结合导致Bcr-Abl1介导的增殖受到抑制，并增强费城染色体阳性（Ph+）血液系统恶性肿瘤细胞的凋亡。Bcr-Abl1融合蛋白酪氨酸激酶是由含有费城染色体的白血病细胞产生的一种异常酶。
另见：阿西米尼（含活性部分）。 适应症Scemblix适用于治疗既往接受过两种或两种以上酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+ CML CP）成人患者（参见5.1节）。 盐酸阿西米尼（Asciminib HCl，商品名ABL-001）是一种靶向酪氨酸激酶抑制剂，属于“STAMP抑制剂”，可特异性靶向ABL的肉豆蔻酰口袋。它以Scemblix的商品名上市。阿西米尼与野生型ABL N端变构位点结合，选择性地调节与费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+ CML）相关的致癌信号通路。阿西米尼是已获批准用于治疗Ph+ CML的药物。 |
| 分子式 |
C20H19CL2F2N5O3
|
|---|---|
| 分子量 |
486.30
|
| 精确质量 |
485.083
|
| 元素分析 |
C, 49.40; H, 3.94; Cl, 14.58; F, 7.81; N, 14.40; O, 9.87
|
| CAS号 |
2119669-71-3
|
| 相关CAS号 |
Asciminib;1492952-76-7
|
| PubChem CID |
133082086
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| tPSA |
103Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
626
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
C1CN(C[C@@H]1O)C2=C(C=C(C=N2)C(=O)NC3=CC=C(C=C3)OC(F)(F)Cl)C4=CC=NN4.Cl
|
| InChi Key |
HGCOOPLEWPBLOY-PFEQFJNWSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C20H18ClF2N5O3.ClH/c21-20(22,23)31-15-3-1-13(2-4-15)26-19(30)12-9-16(17-5-7-25-27-17)18(24-10-12)28-8-6-14(29)11-28;/h1-5,7,9-10,14,29H,6,8,11H2,(H,25,27)(H,26,30);1H/t14-;/m1./s1
|
| 化学名 |
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide;hydrochloride
|
| 别名 |
asciminib; Asciminib hydrochloride; ABL-001; ABL001; Asciminib hydrochloride; Scemblix; ABL001-AAA; 2119669-71-3; Asciminib HCl; C5U34S9XFV; UNII-C5U34S9XFV; Asciminib hydrochloride [USAN]; AB -001; ABL001-AAA
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~205.6 mM)
H2O: <0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0563 mL | 10.2817 mL | 20.5634 mL | |
| 5 mM | 0.4113 mL | 2.0563 mL | 4.1127 mL | |
| 10 mM | 0.2056 mL | 1.0282 mL | 2.0563 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04795427 | Active Recruiting |
Other: best available treatment Drug: asciminib |
Leukemia, Chronic Myelogenous | Novartis Pharmaceuticals | December 6, 2021 | Phase 2 |
| NCT04948333 | Active Recruiting |
Drug: ABL001 40mg BID Drug: ABL001 80mg QD |
Chronic Myelogenous Leukemia | Novartis Pharmaceuticals | October 13, 2021 | Phase 3 |
| NCT03906292 | Active Recruiting |
Drug: Imatinib Drug: Asciminib |
Chronic Myeloid Leukemia | University of Jena | August 19, 2019 | Phase 2 |
| NCT03106779 | Active Recruiting |
Drug: Bosutinib Drug: Asciminib |
Chronic Myelogenous Leukemia | Novartis Pharmaceuticals | October 26, 2017 | Phase 3 |
| NCT05943522 | Recruiting | Other: Asciminib | Chronic Myeloid Leukemia | Novartis Pharmaceuticals | July 19, 2023 |
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
