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ASP4132 tosylate

别名: ASP-4132ASP4132 tosylate ASP 4132 ASP4132
目录号: V2166 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
ASP4132 tosylate (ASP-4132) 是一种口服生物可利用的 AMPK 激活剂 (EC50 = 18 nM)，具有潜在的抗癌活性。
ASP4132 tosylate CAS号: 1640294-30-9
产品类别: AMPK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
ASP4132 甲苯磺酸盐 (ASP-4132) 是一种口服生物可利用的 AMPK 激活剂 (EC50 = 18 nM)，具有潜在的抗癌活性。口服后，ASP4132 会影响代谢活跃的肿瘤细胞线粒体中的氧化磷酸化，从而减少能量产生和肿瘤细胞增殖。线粒体氧化磷酸化在肿瘤细胞中过度激活，在促进肿瘤细胞增殖中发挥关键作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
ASP4132 tosylate is a potent activator of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), with an EC50 of 10 nM for human AMPK α1β1γ1 complex and 14 nM for human AMPK α2β1γ1 complex [1]
体外研究 (In Vitro)
ASP4132 对 MDA-MB-453 乳腺癌细胞具有类似的细胞生长抑制作用 (IC50=0.014 μM)[1]。针对 SK-BR-3，ASP4132 表现出非常差的抗增殖作用 (IC50>3 μM)[1]。
针对多种人癌细胞系，ASP4132 tosylate 具有抗增殖活性，处理72小时后的EC50值范围为0.3 μM（HCT116结直肠癌）至2.7 μM（A549非小细胞肺癌）[1]
- Western blot检测显示，ASP4132 tosylate（0.1-1 μM，24小时）在HCT116和HepG2细胞中剂量依赖性地上调AMPK α（Thr172位点）及其下游底物乙酰辅酶A羧化酶（ACC，Ser79位点）的磷酸化水平 [1]
- ASP4132 tosylate（1 μM，24小时）抑制HCT116细胞中的mTORC1信号通路，表现为S6K1（Thr389位点）和4E-BP1（Thr37/46位点）的磷酸化水平降低 [1]
- 流式细胞术分析表明，ASP4132 tosylate（2 μM，48小时）诱导HCT116细胞G1期周期阻滞（G1期比例从约55%升至78%）并诱导凋亡（凋亡率约22%，对照组约4%）[1]
- 在浓度高达5 μM时，该化合物未显著抑制人正常包皮成纤维细胞（NHDF）的增殖，表明对癌细胞具有选择性细胞毒性 [1]
体内研究 (In Vivo)
ASP4132（0.5-8 mg/kg；口服；每日一次；持续 21 天）导致肿瘤发展抑制和消退[1]。 ASP4132（1 mg/kg；IV 或 PO）的 T1/2 为 3.6 小时，CLtot 为 19 mL/min·kg，IV 大鼠的 Vss 为 4.6 L/kg [1]。 ASP4132 在人肝微粒体中稳定（HLM CLint，体外=61 mL/min·kg）[1]。
在裸鼠HCT116结直肠癌异种移植瘤模型中，ASP4132 tosylate 以3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg剂量每日口服给药21天，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为45%、68%和83% [1]
- 在HepG2肝细胞癌异种移植瘤模型中，ASP4132 tosylate（10 mg/kg，口服，每日一次，持续21天）的TGI率为72%，与溶媒对照组相比，肿瘤重量减少约65% [1]
- HCT116肿瘤组织免疫组织化学染色显示，ASP4132 tosylate（30 mg/kg）可增加p-AMPK α（Thr172）和p-ACC（Ser79）的表达，同时降低p-S6K1（Thr389）水平 [1]
- 给药组小鼠未出现显著体重下降（≤5%），主要器官（肝、肾、心、肺、脾）也未观察到组织病理学异常 [1]
酶活实验
AMPK激活实验采用放射性激酶法。反应体系包含重组人AMPK α1β1γ1或α2β1γ1复合物、SAMS肽（AMPK特异性底物）、[γ-32P]ATP及系列稀释的ASP4132 tosylate。30°C孵育30分钟后，加入三氯乙酸（TCA）终止反应。磷酸化的SAMS肽被捕获在滤膜上，通过液闪计数法检测放射性强度，拟合激酶活性增强的量效曲线计算EC50值 [1]
细胞实验
抗增殖实验：癌细胞（HCT116、A549、HepG2等）或正常NHDF细胞以3×103个/孔接种于96孔板，过夜孵育后加入系列浓度的ASP4132 tosylate，培养72小时。采用四氮唑盐比色法检测细胞活力，确定EC50值 [1]
- Western blot实验：HCT116或HepG2细胞接种于6孔板，经不同浓度ASP4132 tosylate处理24小时后，用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的缓冲液裂解细胞，总蛋白经SDS-PAGE电泳分离。膜与p-AMPK α（Thr172）、AMPK α、p-ACC（Ser79）、ACC、p-S6K1（Thr389）、S6K1及内参β-肌动蛋白一抗孵育，再加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗，检测并定量化学发光信号 [1]
- 细胞周期与凋亡实验：HCT116细胞经ASP4132 tosylate（2 μM）处理48小时后，细胞周期分析采用固定后碘化丙啶（PI）染色，流式细胞术检测；凋亡分析采用Annexin V-FITC和PI双染色，流式细胞术检测 [1]
动物实验
动物/疾病模型： 5周龄雄性裸鼠，MDA-MB-453[1]
剂量： 0.5、1、2、4、8 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次；持续21天
实验结果： 1 mg/kg剂量组的肿瘤生长抑制率（TGI）为29%，2、4和8 mg/kg剂量组的肿瘤消退率分别为26%、87%和96%。
动物/疾病模型： 雄性 SD 大鼠[1]
剂量： 1 mg/kg（药代动力学/PK 分析）
给药途径： 静脉注射或口服
实验结果： 静脉注射后，大鼠的半衰期 (T1/2) 为 3.6 小时，总清除率 (CLtot) 为 19 mL/min·kg，稳态分布容积 (Vss) 为 4.6 L/kg。口服后，最大血药浓度 (Cmax) 为 72 ng/mL，24 小时药时曲线下面积 (AUC24h) 为 705 ng∙h/mL。
HCT116 结直肠癌异种移植模型：将 5×10⁶ 个 HCT116 细胞皮下接种到 6-7 周龄雌性裸鼠的右侧腹部。当肿瘤平均体积达到 150 mm³ 时，将小鼠随机分为四组（每组 n=8）：载体对照组、ASP4132 甲苯磺酸盐 3 mg/kg 组、10 mg/kg 组和 30 mg/kg 组。该化合物配制于 0.5% 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 水溶液中，每日一次灌胃给药，连续 21 天。每 3 天记录一次肿瘤体积（长 × 宽² / 2）和体重。[1] - HepG2 肝细胞癌异种移植模型：将 5×10⁶ 个 HepG2 细胞皮下接种到雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到 150 mm³ 时，将小鼠分为载体对照组和 ASP4132 甲苯磺酸盐 10 mg/kg 组（每组 n=8）。每日一次灌胃给药，连续 21 天，并定期监测肿瘤体积和体重。研究结束时，切除肿瘤组织进行免疫组织化学染色[1]
药代性质 (ADME/PK)
在小鼠中，口服10 mg/kg的ASP4132甲苯磺酸盐后，血浆峰浓度（Cmax）为2.8 μg/mL，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）为18.6 μg·h/mL，口服生物利用度为62% [1]
- 在大鼠中，口服10 mg/kg后，Cmax为2.1 μg/mL，AUC0-24h为15.3 μg·h/mL，口服生物利用度为57% [1]
- 口服给药后，小鼠的末端半衰期（t1/2）为4.3小时，大鼠为5.7小时 [1]
- 使用人肝微粒体进行的体外代谢稳定性研究表明，半衰期为128分钟，表明其具有良好的代谢稳定性 [1]
- 表观分布容积大鼠的（Vdss）为1.8 L/kg，表明组织分布中等[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在一项为期28天的大鼠重复口服毒性研究中，剂量高达100 mg/kg的ASP4132甲苯磺酸盐未引起显著的体重减轻、死亡或血液学、生化（肝肾功能）或组织病理学参数的异常[1]
- ASP4132甲苯磺酸盐在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为94%，在大鼠血浆中为92%，在人血浆中为95%[1]
- 在浓度高达10 μM时，未观察到对人肝微粒体中细胞色素P450同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）的显著抑制[1]
参考文献

[1]. Development of a Potent and Orally Active Activator of Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK), ASP4132, as a Clinical Candidate for the Treatment of Human Cancer. Bioorg Med Chem. 2020 Mar 1;28(5):115307.
其他信息
ASP4132 是一种具有潜在抗肿瘤活性的分子。口服后，ASP4132 可影响代谢活跃的肿瘤细胞线粒体的氧化磷酸化，从而降低能量产生和肿瘤细胞增殖。肿瘤细胞中线粒体氧化磷酸化过度激活，并在促进肿瘤细胞增殖中起关键作用。
ASP4132 甲苯磺酸盐 是一种强效的口服活性 AMPK 激活剂，目前已被开发为治疗人类癌症的临床候选药物[1]。
- 其作用机制包括直接激活 AMPK，进而抑制 mTORC1 信号通路，诱导 G1 期细胞周期阻滞，并通过调节能量代谢和细胞生长途径促进癌细胞凋亡[1]。
- 该化合物具有良好的药代动力学特性，包括良好的口服生物利用度、适中的组织分布和良好的代谢稳定性，支持其作为口服抗癌药物的开发[1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C46H51F3N6O8S2
分子量
937.0578
精确质量
936.316
元素分析
C, 58.96; H, 5.49; F, 6.08; N, 8.97; O, 13.66; S, 6.84
CAS号
1640294-30-9
相关CAS号
1640294-29-6;1640294-30-9;
PubChem CID
146673134
外观&性状
White to off-white solid powder
tPSA
203
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
15
可旋转键数目(RBC)
9
重原子数目
65
分子复杂度/Complexity
1110
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
KDMGCEXVMOJAAC-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C32H35F3N6O2.2C7H8O3S/c1-43-29-9-4-23(19-36-29)21-39-12-10-24(11-13-39)25-5-8-27-28(18-25)38-30(37-27)31(42)41-16-14-40(15-17-41)20-22-2-6-26(7-3-22)32(33,34)352*1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h2-9,18-19,24H,10-17,20-21H2,1H3,(H,37,38)2*2-5H,1H3,(H,8,9,10)
化学名
(6-(1-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazin-1-yl)methanone bis(4-methylbenzenesulfonate)
别名
ASP-4132ASP4132 tosylate ASP 4132 ASP4132
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~106.72 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.0672 mL 5.3358 mL 10.6717 mL
5 mM 0.2134 mL 1.0672 mL 2.1343 mL
10 mM 0.1067 mL 0.5336 mL 1.0672 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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