| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ETA ( IC50 = 0.055 nM )
Atrasentan (ABT-627, 0-50 μM) strongly inhibits the growth of LNCaP and C4-2b prostate cancer cells. When combined with Taxotere, ABT-627 causes a notably higher reduction in viable prostate cancer cells compared to when either drug is used alone. It also exhibits a higher degree of NF-κB DNA binding activity down-regulation[2]. Atrasentan significantly induces a number of CYPs and drug transporters (CYP3A4 is 12-fold induced at 50 μM, for example). It is a weak BCRP inhibitor (IC50 in MDCKII-BCRP cells = 59.8±11 μM) and a moderate P-gp inhibitor (IC50 in P388/dx cells = 15.1±1.6 μM)[3]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Atrasentan (ABT-627, 0-50 μM) 显着抑制 LNCaP 和 C4-2b 前列腺癌细胞生长。与单独使用任一药物相比，ABT-627 与泰索帝联合使用可显着增加活前列腺癌细胞的损失，并显示出更大程度的 NF-κB DNA 结合活性下调[2]。 Atrasentan 可显着诱导多种 CYP 和药物转运蛋白（例如 50 μM 时可诱导 12 倍 CYP3A4）。它是一种中度 P-gp 抑制剂（P388/dx 细胞中的 IC50=15.1±1.6 μM）和弱 BCRP 抑制剂（MDCKII-BCRP 细胞中的 IC50=59.8±11 μM）[3]。
Atrasentan HCl (ABT-627) 处理 (0-50 μM, 72小时) 以剂量依赖性方式降低雄激素受体 (AR) 阳性的LNCaP (10, 25, 50 μM下分别减少18%, 30%, 60%) 和C4-2b (10, 25, 50 μM下分别减少15%, 32%, 56%) 前列腺癌细胞的活力，但对AR阴性的PC-3细胞无效。 [2] Atrasentan HCl (25 μM) 与多西他赛 (Taxotere, 1 nM) 联用72小时，相比单药治疗 (~40% 抑制率)，在LNCaP和C4-2b细胞中引起显著更强的生长抑制 (60-70% 抑制率) 和细胞凋亡诱导。该组合对PC-3细胞无效。 [2] 用Atrasentan HCl (5-25 μM) 处理C4-2b细胞，以剂量和时间依赖性方式下调了组成型核因子κB (NF-κB) 的DNA结合活性，与多西他赛联用时下调更显著。 [2] C4-2b细胞的Western印迹分析显示，Atrasentan HCl (25 μM) 和多西他赛 (1 nM) 联合处理72小时，相比单药治疗，导致更强的PARP剪切以及抗凋亡蛋白 (Bcl-2, Bcl-xL, survivin) 和磷酸化Akt的下调。 [2] 流式细胞术分析显示，C4-2b细胞经Atrasentan HCl (25 μM) 和多西他赛 (1 nM) 联合处理48小时后，亚G0-G1期凋亡细胞群比单用多西他赛增加了2.88倍。 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Atrasentan (3 mg/kg, po) 抑制大内皮素-1 (1 nmol/kg) 在髓大鼠中诱导的升压反应[1]。在 SCID-hu 模型中，Aatrasentan（ABT-627，10 mg/kg，腹腔注射）以及单独的泰索帝在一定程度上抑制了骨环境中 C4-2b 肿瘤的生长[2]。
在前列腺癌骨转移SCID-hu小鼠模型 (C4-2b细胞) 中，在检测到肿瘤后开始联合治疗：Atrasentan HCl (10 mg/kg，腹腔注射，每日一次，持续5周) 和多西他赛 (5 mg/kg，静脉注射，每3天一次，共4剂)。治疗5周后，与未治疗对照组相比，联合治疗抑制了90%的肿瘤生长。单药治疗也抑制生长，但程度较轻。 [2] 所有治疗组的小鼠血清前列腺特异性抗原 (PSA) 水平均显著降低，与肿瘤体积减小一致。 [2] 任何治疗组均未观察到显著的体重减轻，表明在该实验条件下无主要治疗相关毒性。 [2] 对收获的肿瘤组织分析显示，联合治疗组中NF-κB DNA结合活性及其下游靶点survivin和Bcl-2的表达显著下调，证实了体外结果。 [2] 联合治疗组肿瘤的组织病理学评估显示，部分样本中肿瘤细胞出现明显的胞浆空亮和空泡化，形成较小的肿瘤巢伴致密纤维化，骨碎片边缘成骨细胞反应不明显。 [2] |
| 细胞实验 |
所有三种前列腺癌细胞系（LNCaP、C4-2b 和 PC-3 细胞）均以每孔 3 × 103 个细胞的密度接种在 96 孔微量滴定培养板中。过夜孵育后，除去培养基并更换为含有从 10 mM 库存稀释的不同浓度 ABT-627 (0-50 μM) 的新鲜培养基。与药物孵育 72 小时后，向每孔中添加 20 μL MTT 溶液（PBS 中 5 mg/mL）并进一步孵育 2 小时。终止后，吸出上清液，并将代谢活细胞形成的 MTT 甲臜溶解在异丙醇 (100 μL) 中。将板在旋转摇床上混合 30 分钟，并在读板器上测量 595 nm 处的吸光度。
对于细胞活力 (MTT) 实验，将前列腺癌细胞系 (LNCaP, C4-2b, PC-3) 以每孔3x10³个细胞接种于96孔板。过夜孵育后，用递增浓度的Atrasentan HCl (0-50 μM) 或与多西他赛 (1 nM) 联合处理72小时。加入MTT溶液 (5 mg/mL，20 μL/孔)，孵育2小时。形成的甲瓒晶体用异丙醇 (100 μL/孔) 溶解，在595 nm波长下测量吸光度。 [2] 对于ELISA法检测凋亡，用Atrasentan HCl (25 μM) 和/或多西他赛 (1 nM) 处理LNCaP和C4-2b细胞72小时。按照试剂盒说明书提取胞浆组蛋白/DNA片段并进行检测，在405 nm波长下测量吸光度。 [2] 对于流式细胞术分析凋亡，用Atrasentan HCl (25 μM)、多西他赛 (1 nM) 或其组合处理C4-2b细胞48小时。收集细胞 (包括悬浮和贴壁细胞)，用75%乙醇固定，碘化丙啶和RNase A染色，进行流式细胞术分析。计算亚G0-G1期的凋亡细胞百分比。 [2] 对于Western印迹分析，用Atrasentan HCl (25 μM) 和/或多西他赛 (1 nM) 处理C4-2b细胞72小时。裂解细胞，蛋白质 (50 μg) 经SDS-PAGE分离，转膜，并用特异性抗体 (如PARP, Bcl-2, Bcl-xL, survivin, Akt, p-Akt) 进行检测。使用增强化学发光试剂盒进行显色。 [2] 对于Akt激酶活性实验，处理C4-2b细胞并裂解。使用固定的Akt抗体从裂解液 (150 μg蛋白) 中免疫沉淀Akt。将免疫沉淀物与ATP和GSK-3α/β融合蛋白底物在30°C下孵育30分钟。通过Western印迹检测GSK-3α/β的磷酸化。 [2] 对于电泳迁移率变动分析 (EMSA)，从处理过的C4-2b细胞中制备核蛋白提取物。提取物 (8 μg) 与IRDye-700标记的NF-κB寡核苷酸探针孵育。DNA-蛋白复合物在非变性聚丙烯酰胺凝胶上分离，并使用红外成像系统显像。 [2] |
| 动物实验 |
使用给药套管，分别经口给予大鼠 YM598（0.3、1 和 3 mg/kg）、阿曲生坦（0.3、1 和 3 mg/kg）或 0.5% 甲基纤维素作为溶剂。试验物质和溶剂的给药体积均为 5 mL/kg。给药约 20 分钟后，用 NSC 10816 对大鼠进行麻醉；给药 30 分钟后，进行脊髓切断术并进行机械通气。静脉注射大内皮素-1（1 nmol/kg），并在口服给药约 1 小时后记录血压。在这两项实验中，采用线性回归分析来确定能抑制内皮素-1诱导的舒张压升高50%的测试化合物剂量（ID50）。
将4周龄的雄性纯合CB-17 SCID/SCID小鼠植入单个人类胎儿骨碎片。将C4-2b前列腺癌细胞（1×10⁶个细胞，溶于20 μL无血清培养基）骨内注射到植入的骨组织中。[2] 当骨植入物出现增大迹象时（注射后约30天），开始治疗。将小鼠随机分为以下几组（n=7）：未治疗的对照组；单独使用阿曲生坦盐酸盐（10 mg/kg，腹腔注射，每日一次，持续5周）；单独使用多西他赛（5 mg/kg，静脉注射，每3天一次，共4次）；联合用药（阿曲生坦盐酸盐 + 多西他赛，给药方案相同）。每周测量两次肿瘤体积。[2] 小鼠在最后一次注射阿曲生坦盐酸盐（5周）后一天处死。切除肿瘤，测量其大小，并进行组织学（H&E染色）和分子分析（提取核蛋白用于EMSA、Western blot）。收集血清，通过ELISA法测定PSA。[2] 对于肿瘤组织核蛋白提取和EMSA，将收集的肿瘤组织切碎，并在冰冷的缓冲液中匀浆。将核沉淀物悬浮于高盐提取缓冲液中，冰上孵育，然后离心。收集含有核蛋白的上清液，用于EMSA分析，具体方法见细胞实验部分。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在单独使用阿曲生坦盐酸盐（10 mg/kg/天，腹腔注射，持续5周）、单独使用多西他赛（5 mg/kg，静脉注射，每3天一次，共4次）或二者联合治疗的SCID-hu小鼠中，未观察到明显的体重减轻或明显的治疗相关毒性。[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
盐酸阿曲生坦是吡咯烷-3-羧酸的口服盐酸盐，具有潜在的抗肿瘤活性。作为内皮素A (ETA) 受体的选择性拮抗剂，阿曲生坦选择性地与ETA受体结合，从而抑制内皮素诱导的血管生成和肿瘤细胞增殖。
它是一种吡咯烷和苯并二氧杂环戊烯衍生物，作为内皮素A受体拮抗剂发挥作用。它具有作为抗肿瘤药物和治疗糖尿病肾病的治疗潜力。 药物适应症 治疗肾病 盐酸阿曲生坦 (ABT-627) 是一种强效、口服生物利用度高且选择性的ETA受体拮抗剂。前列腺癌细胞产生的内皮素-1 (ET-1) 与骨髓基质细胞上的ETA受体结合，促进骨转移过程中的成骨反应。阻断这种相互作用可能抑制骨转移并增强多西他赛（泰索帝）的疗效。[2] 其机制被认为是ET-1激活PI3K-Akt通路，进而激活NF-κB并上调抗凋亡基因（例如Bcl-2、survivin）。盐酸阿曲生坦抑制该通路，下调NF-κB，使癌细胞对泰索帝诱导的凋亡更加敏感。[2] 所使用的SCID-hu模型模拟了人类骨转移的微环境，显示出与临床疾病相似的成骨性和溶骨性病变。 [2] III期临床试验表明，与安慰剂相比，阿曲生坦可显著延缓前列腺癌骨转移患者的疾病进展。[2] |
| 分子式 |
C29H39CLN2O6
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|---|---|
| 分子量 |
547.08276
|
| 精确质量 |
546.25
|
| 元素分析 |
C, 63.67; H, 7.19; Cl, 6.48; N, 5.12; O, 17.55
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| CAS号 |
195733-43-8
|
| 相关CAS号 |
Atrasentan; 173937-91-2
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| PubChem CID |
159595
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| 外观&性状 |
Off-white to gray solid powder
|
| 密度 |
1.238g/cm3
|
| 沸点 |
659.4ºC at 760mmHg
|
| 闪点 |
352.6ºC
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| LogP |
5.433
|
| tPSA |
88.54
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
38
|
| 分子复杂度/Complexity |
734
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
O=C([C@H]1[C@H](C2=CC=C(OC)C=C2)N(CC(N(CCCC)CCCC)=O)C[C@@H]1C3=CC=C(OCO4)C4=C3)O.Cl
|
| InChi Key |
IJFUJIFSUKPWCZ-SQMFDTLJSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C29H38N2O6.ClH/c1-4-6-14-30(15-7-5-2)26(32)18-31-17-23(21-10-13-24-25(16-21)37-19-36-24)27(29(33)34)28(31)20-8-11-22(35-3)12-9-20;/h8-13,16,23,27-28H,4-7,14-15,17-19H2,1-3H3,(H,33,34);1H/t23-,27-,28+;/m1./s1
|
| 化学名 |
(2R,3R,4S)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[2-(dibutylamino)-2-oxoethyl]-2-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid;hydrochloride
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| 别名 |
ABT 627; Abbott 147627; (+)A 127722; A147627; A 127722; ABT627; ABT-627; NSC720763; US trade name: Xinlay
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~28.57 mg/mL (~52.2 mM)
H2O: ~0.5 mg/mL (~0.9 mM) 0.1 M HCL: < 1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 0.75 mg/mL (1.37 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 通过加热和超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8279 mL | 9.1394 mL | 18.2789 mL | |
| 5 mM | 0.3656 mL | 1.8279 mL | 3.6558 mL | |
| 10 mM | 0.1828 mL | 0.9139 mL | 1.8279 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00046943 | Completed | Drug: atrasentan hydrochloride | Prostate Cancer | Abbott | September 2002 | Phase 3 |
| NCT00039429 | Completed | Drug: atrasentan hydrochloride | Kidney Cancer | Eastern Cooperative Oncology Group | July 14, 2003 | Phase 2 |
| NCT00134056 | Completed | Drug: atrasentan hydrochloride Drug: docetaxel |
Metastatic Cancer Prostate Cancer |
SWOG Cancer Research Network | August 2006 | Phase 3 |
| NCT02118714 | Completed | Drug: Atrasentan | Nephropathy Diabetes |
AbbVie | April 6, 2015 | Phase 2 |
| NCT00181558 | Completed | Drug: Atrasentan Drug: Zoledronic Acid (Zometa) |
Adenocarcinoma of the Prostate Prostate Cancer |
Massachusetts General Hospital | December 2001 | Phase 2 |
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COA
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463611831
