| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BACE1 (Ki = 0.4 nM; IC50 = 0.6 nM in vitro)
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| 体外研究 (In Vitro) |
拉那贝司他（lanabecestat）对hBACE1活性位点具有竞争性和可逆性的作用机制，在体外可作为BACE1的完全抑制剂。拉那贝司他具有极高的靶点亲和力，且解离速率显著缓慢。拉那贝司他的解离半衰期（t1/2）估计约为9小时。在小鼠和豚鼠的原代神经元培养物以及过表达AβPP的SH-SY5Y细胞中，拉那贝司他均表现出皮摩尔级（IC50分别为610 pM、310 pM和80 pM）。采用平衡透析法，利用小鼠、大鼠、豚鼠、犬和人血浆测定了拉那贝司他的体外血浆蛋白结合率。至少在体外孵育期间，该化合物在这些物种的血浆中保持稳定。小鼠的游离分数为1.3%至1.8%，大鼠为4.2%至5.9%，豚鼠为8.3%至10.3%，犬为9.4%至10.3%，人血浆为7.7%至9.4%。人血的平均血/血浆比为0.7，与红细胞无明显相关性。在脑组织结合试验中，游离分数为4.5%[1]。AZD3293在体外对BACE1表现出高效抑制作用，Ki值为0.4 nM，IC50值为0.6 nM。它还能抑制BACE2，IC50值为0.9 nM。该化合物对h组织蛋白酶D（IC50 = 16,100 nM）和hERG（IC50 = 4,700 nM）具有高度选择性。在原代皮层神经元中，AZD3293 抑制 Aβ40 分泌，IC50 值分别为 0.61 nM（小鼠）和 0.31 nM（豚鼠）。在过表达人 APP 的 SH-SY5Y 细胞中，IC50 值为 0.08 nM。由于其与 BACE1 的解离速率较慢（t1/2 ≈ 9 小时），因此其靶向作用持续时间超过 Aβ 的周转速率，从而可以每周给药一次。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠、豚鼠和犬中，拉那贝司他（Lanabecestat）可显著降低脑、脑脊液和血浆中Aβ40、Aβ42和sAβPPβ的浓度，且呈剂量和时间依赖性[1]。体内实验表明，AZD3293可显著降低小鼠、豚鼠和犬血浆、脑脊液和脑组织中Aβ40、Aβ42和sAβPPβ的浓度，且呈剂量和时间依赖性。在小鼠中，50、100和200 µmol/kg的剂量可降低血浆和脑组织中Aβ40和Aβ42的水平。由于其与BACE1的解离速率较慢（t1/2 ≈ 9小时），因此其靶向作用持续时间超过Aβ的周转速率。该化合物降低脑和脑脊液中Aβ水平的能力已在多种临床前动物模型和人体临床试验中得到证实。
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| 酶活实验 |
采用基于荧光共振能量转移（FRET）的合成肽底物检测BACE1酶活性。IC50值由剂量反应曲线确定。放射性配体结合实验用于测定Ki值。选择性分析针对BACE2、组织蛋白酶D、γ-分泌酶和hERG进行。采用稀释或竞争性结合实验测定解离动力学，以确定慢解离速率（t1/2 ≈ 9小时）。
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| 细胞实验 |
在小鼠和豚鼠的原代皮层神经元以及过表达人APP的SH-SY5Y细胞中评估细胞效力。将细胞与不同浓度的AZD3293孵育5-16小时，并使用ELISA或特异性试剂盒分析培养基中sAβPPβ、Aβ1-40、Aβ1-42或sAβPPα的释放。使用细胞增殖/细胞毒性试剂盒评估细胞毒性。该化合物抑制神经元中Aβ分泌的能力证实了其细胞活性。
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| 动物实验 |
配制于 5% 二甲基乙酰胺的 0.3 M 葡萄糖酸缓冲液中，pH 3；剂量为 50、100 或 200 μmol/kg；口服给药。
C57BL/6 小鼠 7 至 14 周龄的雌性 C57BL/6 小鼠接受赋形剂或 50、100 或 200 μmol/kg 的 AZD3293 单次口服给药。小鼠和豚鼠在不同时间点（给药后 1.5 至 48 小时）麻醉，从枕大池抽取脑脊液，并收集血浆和脑组织。检测血浆、脑脊液和脑匀浆中的 Aβ40、Aβ42 和 sAβPPβ 水平。该化合物降低脑和脑脊液中 Aβ 水平的能力已在多种临床前动物模型中得到证实。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AZD3293 是 CYP3A4 的底物，在强效 CYP3A4 抑制剂（如伊曲康唑）存在的情况下，其血浆浓度可升高至 3 倍。该化合物具有高渗透性和脑穿透性。在 I 期临床研究中，AZD3293 表现出剂量依赖性的药代动力学特征，可长期抑制血浆 Aβ 水平，从而实现每周一次给药。多项针对健康受试者和阿尔茨海默病患者的临床研究提供了详细的药代动力学参数，包括 Cmax、AUC、半衰期和生物利用度。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AZD3293 已在包括 II/III 期研究（AMARANTH，NCT02245737）在内的多项临床试验中进行了评估。AMARANTH 试验被认为无效，因为尽管 β-淀粉样蛋白水平降低，但治疗并未改善认知结果。临床试验的安全性数据显示，该化合物总体耐受性良好，但在某些评估中观察到认知功能有所下降。临床开发项目提供了全面的毒理学数据。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
拉那贝司他（Lanabecestat）正在临床试验NCT03499041（LY3314814研究，针对肝功能受损患者）中进行研究。AZD3293由阿斯利康和礼来公司联合开发，是一种用于治疗阿尔茨海默病的疾病修饰性BACE1抑制剂。它是目前唯一报道每周一次给药即可长期抑制血浆Aβ水平的BACE1抑制剂。尽管该化合物能够降低β-淀粉样蛋白水平，但在II/III期临床试验中未能显示出认知获益，导致其研发终止。它仍然是研究BACE1生物学和淀粉样蛋白病理学的重要工具化合物。该化合物在三项III期临床试验（NCT02245737、NCT02783573和NCT02972658）中进行了研究，每日剂量分别为20毫克和50毫克。
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| 分子式 |
C26H28N4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
412.53
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| 精确质量 |
412.226
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| CAS号 |
1383982-64-6
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| 相关CAS号 |
(1α,1'S,4β)-Lanabecestat;1384082-96-5
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| PubChem CID |
67979346
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
621.9±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
329.9±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.656
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| LogP |
3.02
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| tPSA |
72.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
827
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC#CC1=CC(=CN=C1)C2=CC3=C(CC4([C@]35N=C(C(=N5)N)C)CCC(CC4)OC)C=C2
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| InChi Key |
WKDNQONLGXOZRG-BOPKNSRXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H28N4O/c1-4-5-18-12-21(16-28-15-18)19-6-7-20-14-25(10-8-22(31-3)9-11-25)26(23(20)13-19)29-17(2)24(27)30-26/h6-7,12-13,15-16,22H,8-11,14H2,1-3H3,(H2,27,30)/t22?,25?,26-/m0/s1
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.06 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.06 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 6 中的溶解度: 0.5 mg/mL (1.21 mM) in 1% DMSO 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4241 mL | 12.1203 mL | 24.2407 mL | |
| 5 mM | 0.4848 mL | 2.4241 mL | 4.8481 mL | |
| 10 mM | 0.2424 mL | 1.2120 mL | 2.4241 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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