| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BACE1
The primary target of Lanabecestat is beta-secretase 1 (BACE1), the rate-limiting enzyme in the production of amyloid-beta (Abeta) peptides. Lanabecestat is a potent, highly permeable, orally active, and blood-brain barrier penetrating BACE1 inhibitor with unique slow off-rate kinetics. It has a Ki of 0.4 nM for BACE1 and reduces the production of Abeta species from amyloid precursor protein (APP). It also inhibits BACE2, but BACE1 is the primary therapeutic target for Alzheimer‘s disease. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，拉那贝司他（AZD3293）是一种强效的BACE1抑制剂，其Ki值为0.4 nM。它具有高渗透性，能有效穿透细胞和血脑屏障（BBB）。该化合物具有独特的缓慢解离动力学，这意味着一旦与BACE1结合，它就会缓慢解离，从而实现持续的靶点抑制和持久的药效作用。这种缓慢的解离速率是其有效且持久地降低Aβ生成的原因之一。
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内实验表明，拉那贝司他是一种口服有效的、可透过血脑屏障的BACE1抑制剂，能够以时间和剂量依赖的方式降低小鼠、豚鼠和犬体内Aβ的生成。它能显著降低脑脊液和脑组织中的可溶性Aβ和可溶性淀粉样前体蛋白（sAPPβ）。拉那贝司他曾进入治疗阿尔茨海默病的III期临床试验，每日剂量分别为20毫克和50毫克，但由于在认知终点方面疗效不佳而终止。
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| 酶活实验 |
采用基于荧光共振能量转移 (FRET) 的 BACE1 酶活性测定法测定 Lanabecestat 的非细胞活性。将重组人 BACE1 酶与荧光肽底物（例如，与 EDANS 和 DABCYL 偶联的 APPsw 底物）以及不同浓度的 Lanabecestat (0.001-10 uM) 在测定缓冲液（50 mM 乙酸钠，pH 4.5）中孵育。室温孵育 60-90 分钟后，测定荧光强度（激发波长 355 nm，发射波长 485 nm）。计算 IC50 值，并使用 Cheng-Prusoff 方程确定 Ki 值 (0.4 nM)。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中，将表达BACE1的细胞（例如，过表达瑞典突变型人APP的HEK-293细胞或原代皮层神经元）用Lanabecestat（0.01-10 uM）处理24小时。通过ELISA定量细胞培养基中分泌的Aβ40和Aβ42的水平。根据剂量反应曲线计算使Aβ生成减少50%的化合物浓度（IC50）。这种细胞效力反映了化合物在更接近生理环境的条件下抑制BACE1的能力。
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| 动物实验 |
在体内实验方案中，使用雄性或雌性APP转基因小鼠（例如PDAPP、Tg2576或APP/PS1小鼠）或野生型啮齿动物（大鼠或豚鼠）。将拉那贝司他（Lanabecestat）溶于合适的溶剂（例如0.5%甲基纤维素或10% DMSO/60% PEG400/30%水）中，经口给药（例如0.1-30 mg/kg）。在给药后的不同时间点（1、3、6、12、24小时），处死动物。从枕大池收集脑脊液（CSF），并解剖脑组织。采用ELISA法检测脑脊液和脑匀浆中Aβ40和Aβ42的水平。与溶剂对照组相比，脑脊液和脑组织中Aβ水平的降低表明药物已与靶点结合并具有药效活性。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
拉那贝司他具有独特的缓慢解离动力学特征，有助于延长靶点抑制时间和持续降低Aβ水平。它具有高渗透性，口服有效，并能穿透血脑屏障。临床前和临床研究已确定了具体的药代动力学参数（t1/2、Cmax、口服生物利用度），但这些参考文献中并未提供详细信息。临床试验中使用的每日剂量为20 mg和50 mg，表明该化合物具有足够的半衰期和暴露量，适合每日一次口服给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
这些参考文献中未提供详细的毒理学数据，但拉那贝司他已进入III期临床试验，表明其在临床前和早期临床研究中具有可接受的安全性。BACE1抑制剂常见的副作用可能包括皮肤和眼部表现（毛发变色、皮疹、晶状体改变），这是由于其对BACE2的非靶向抑制所致。该化合物在I期研究中总体上安全且耐受性良好，但III期临床试验因认知终点疗效不佳而非毒性而被终止。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
拉那贝司他（Lanabecestat，AZD3293，LY3314814）是由阿斯利康和礼来公司联合开发的用于治疗阿尔茨海默病的BACE1抑制剂。它是进入后期临床试验（III期）的几种BACE1抑制剂之一，也是该类药物中最先进的化合物之一。尽管脑脊液中Aβ水平显著降低，但独立数据监测委员会认为III期临床试验不太可能达到其主要认知终点，因此拉那贝司他的研发于2018年终止。拉那贝司他和其他BACE1抑制剂（维鲁贝司他、阿塔贝司他、乌米贝司他）的失败引发了人们对Aβ假说以及BACE1抑制剂治疗阿尔茨海默病潜力的质疑。(1α,1'S,4β)立体异构体是该化合物的特异性活性对映体，但也有外消旋混合物可用于研究。 Lanabecestat 是一种有价值的参考化合物，可用于研究 BACE1 药理学和 Aβ 在 AD 发病机制中的作用。
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| 分子式 |
C26H28N4O
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|---|---|
| 分子量 |
412.5267
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| 精确质量 |
412.226
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| CAS号 |
1384082-96-5
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| 相关CAS号 |
Lanabecestat;1383982-64-6
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| PubChem CID |
67979371
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| 外观&性状 |
Light yellow to khaki solid powder
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| LogP |
3
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| tPSA |
72.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
827
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O(C([H])([H])[H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C2(C([H])([H])C3C([H])=C([H])C(C4=C([H])N=C([H])C(C#CC([H])([H])[H])=C4[H])=C([H])C=3[C@]32N=C(C(C([H])([H])[H])=N3)N([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
WKDNQONLGXOZRG-TXDAUAKNSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H28N4O/c1-4-5-18-12-21(16-28-15-18)19-6-7-20-14-25(10-8-22(31-3)9-11-25)26(23(20)13-19)29-17(2)24(27)30-26/h6-7,12-13,15-16,22H,8-11,14H2,1-3H3,(H2,27,30)/t22?,25?,26-/m1/s1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 250 mg/mL (606.02 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.17 mg/mL (5.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 21.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4241 mL | 12.1203 mL | 24.2407 mL | |
| 5 mM | 0.4848 mL | 2.4241 mL | 4.8481 mL | |
| 10 mM | 0.2424 mL | 1.2120 mL | 2.4241 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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