| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Diacylglycerol acyltransferase-1 (DGAT-1) - inhibitor [1]
- DGAT-1 enzyme IC50: 0.0005 μM (0.5 nM) [1] - Cellular IC50 (inhibition of triacylglycerol (TAG) synthesis in human HuTu 80 cells): 0.0005 μM (0.5 nM) [1] - No significant activity against DGAT-2, hERG potassium channel (IC50 > 30 μM), and cytochrome P450 enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4 (all IC50 > 30 μM). [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
AZD3988（化合物 53）的 IC50 值为 0，在 10 μM 浓度下可抑制 DGAT-1。人源：6 nM，0.5 nM（HuTu 80 细胞），1.1 nM（小鼠），5 nM（大鼠）[1]。
AZD3988 对 DGAT-1 酶活性表现出强效抑制作用，IC50 值为 0.0005 μM。[1] - 在一项基于细胞的检测人 HuTu 80 肠道细胞中三酰甘油合成的实验中，AZD3988 显示出优异的抑制效力，IC50 值为 0.0005 μM，与其酶抑制效力相符。[1] - 该化合物表现出高度选择性，对密切相关的 DGAT-2 酶没有显著抑制作用。该化合物对hERG钾通道和五种主要细胞色素P450酶（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）均无显著活性，IC50值均大于30 μM。[1] 基于其pIC50（9.3）和logD（3.1），计算得出AZD3988的配体亲脂性效率（LLE）为6.2。如此高的LLE值是优化过程中的一项关键成果。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
AZD3988（化合物 53）表现出良好的体内药代动力学有效性（静脉注射、口服；0.5、1、2、5 mg/kg）[1]。在禁食大鼠的口服脂质耐受试验 (OLTT) 中，AZD3988 在玉米油推注前 2 小时口服给药。它呈剂量依赖性地降低了油剂挑战后 1.5 小时测得的血浆甘油三酯 (TAG) 升高幅度。在 0.03、0.1 和 0.2 mg/kg 的剂量下，分别观察到 40%、66% 和 73% 的抑制率。[1] - 直接反应 PK/PD 模型（Emax S 型曲线）成功拟合了大鼠 OLTT 中血浆 TAG 与游离血浆 AZD3988 浓度之间的关系。该模型的体内IC50估计值为0.00005 μM，比体外IC50值低10倍，表明肠道内DGAT-1的局部抑制而非全身暴露是该模型中药物疗效的主要驱动因素。[1] - 在大鼠脂肪组织TAG合成试验中，AZD3988呈剂量依赖性地降低了放射性标记物掺入TAG与DAG的比值（TAG:DAG比值）。在0.1、0.3、1和3 mg/kg剂量下，分别观察到该比值降低了33%、65%、78%和78%。 [1]
- 脂肪组织直接反应PK/PD模型得出AZD3988的体内IC50为0.0003 μM，与体外IC50（0.0005 μM）非常吻合。这表明游离血浆浓度可以很好地代表该组织中化合物的靶浓度。[1] - 在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，AZD3988每日两次（6:00和16:00）给药，持续3天。与初始体重和载体处理的DIO对照组小鼠相比，该治疗导致小鼠体重出现统计学意义上的显著且持续的下降。在整个给药间隔内，AZD3988的游离血浆浓度维持在其体外IC50的20倍以上。 [1] - AZD3988对瘦动物的体重没有影响，对食物摄入量的影响仅在喂食高脂饮食的动物中观察到，这表明体重变化是肥胖状态下DGAT-1机制特有的。[1] |
| 细胞实验 |
在人肠道细胞 HuTu 80 中测定三酰甘油 (TAG) 合成：使用人肠道细胞 HuTu 80 测定 AZD3988 对 TAG 合成的抑制作用。将该化合物与细胞孵育，并定量分析放射性标记的前体掺入 TAG 的情况。IC50 测定值为 0.0005 μM。[1]
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：小鼠、大鼠和犬[1]
剂量：0.5、1、2、5 mg/kg 给药途径：静脉注射（iv）：小鼠0.5 mg/kg，大鼠2 mg/kg，犬1 mg/kg；口服：小鼠1 mg/kg，大鼠5 mg/kg，犬1 mg/kg 实验结果：物种 静脉注射 皮下组织吸收率 (mL/min/kg) 皮下组织分布容积 (L/kg) 静脉注射 半衰期 (h) 口服 半衰期 (h) 口服 最大血药浓度 (μM) 生物利用度 (%) 小鼠 4.6 0.99 4.9 4.7 1.9 >100 大鼠 1.1 0.35 3.4 5.8 20 >100 只犬 2.5 0.36 1.8 5.7 1.5 32 大鼠口服脂质耐受试验 (OLTT)：** 禁食大鼠口服 AZD3988（0.03、0.1、0.2 mg/kg）或赋形剂。两小时后，给予大鼠玉米油推注。在玉米油挑战后 1.5 小时测量血浆甘油三酯 (TAG) 水平，以评估该化合物对餐后 TAG 波动的影响。[1] - **大鼠脂肪组织甘油三酯合成测定：** 大鼠分别给予 AZD3988（0.1、0.3、1、3 mg/kg）或赋形剂。在特定时间点（推测是在给予化合物和放射性标记前体之后），收集脂肪组织。以掺入三酰甘油 (TAG) 与二酰甘油 (DAG) 的放射性标记物比例作为组织中 DGAT-1 活性的标志物进行测量。[1] - **饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠研究：** 喂食高能量自助餐式饮食的 DIO 小鼠，每日两次（6:00 和 16:00）分别接受 AZD3988 或赋形剂治疗，持续 3 天。每日测量体重。监测化合物的游离血浆浓度以确保靶向覆盖。[1] - **药代动力学 (PK) 研究：** 分别在小鼠、大鼠和犬中静脉注射 (IV) 和口服 (PO) AZD3988，以确定关键的 PK 参数。制剂包括用于静脉注射的 5% DMSO:95% 羟丙基-β-环糊精和用于口服的含 0.1% 聚山梨醇酯的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)。在不同时间点采集血样，并分析血浆浓度。[1] 大鼠口服脂质耐受试验 (OLTT)：禁食大鼠口服 AZD3988（0.03、0.1、0.2 mg/kg）或赋形剂。两小时后，给予大鼠玉米油推注剂量。在玉米油挑战后 1.5 小时测量血浆甘油三酯 (TAG) 水平，以评估该化合物对餐后 TAG 波动的影响。 [1] - 大鼠脂肪组织甘油三酯（TAG）合成测定：大鼠分别给予AZD3988（0.1、0.3、1、3 mg/kg）或载体。在特定时间点（推测为化合物给药后及放射性标记前体给药后），收集脂肪组织。测定掺入TAG与二酰甘油（DAG）的放射性标记物比例，作为组织中DGAT-1活性的标志物。[1] - 饮食诱导肥胖（DIO）小鼠研究：喂食高能量自助餐式饮食的DIO小鼠，每天两次（6:00和16:00）给予AZD3988或载体，持续3天。每日测量体重。监测化合物的血浆游离浓度以确保靶向覆盖。 [1] - 药代动力学 (PK) 研究：在小鼠、大鼠和犬中分别静脉注射 (IV) 和口服 (PO) AZD3988，以确定关键的药代动力学参数。静脉注射制剂为 5% DMSO:95% 羟丙基-β-环糊精，口服制剂为含 0.1% 聚山梨醇酯的羟丙基甲基纤维素 (HPMC)。在不同时间点采集血样，并分析血浆药物浓度。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在三种临床前动物模型中测定了AZD3988的药代动力学参数：[1]
- 小鼠：清除率 (Clp) = 4.6 mL/min/kg；分布容积 (Vdss) = 0.99 L/kg；静脉注射半衰期 = 4.9 h；口服半衰期 = 4.7 h；口服 Cmax = 1.9 μM；生物利用度 > 100%。[1] - 大鼠：清除率 (Clp) = 1.1 mL/min/kg；分布容积 (Vdss) = 0.35 L/kg；静脉注射半衰期 = 3.4 h；口服半衰期 = 5.8 h；口服 Cmax = 20 μM；生物利用度 > 100%。[1] - 犬：清除率 (Clp) = 2.5 mL/min/kg；分布容积 (Vdss) = 0.36 L/kg；静脉注射半衰期 = 1.8 h；口服半衰期 = 5.7 h；口服 Cmax = 1.5 μM；生物利用度 = 32%。[1] - 该化合物表现出良好的细胞渗透性，其适中的水溶性使其能够实现良好的口服暴露量。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AZD3988（化合物 53）是一种高效且选择性的二酰甘油酰基转移酶-1 (DGAT-1) 抑制剂。它是通过广泛的优化研究发现的，该研究以高通量筛选得到的先导化合物（化合物 1）为起始原料。[1]
- 优化策略着重于提高效力和配体亲脂性效率 (LLE)，最终通过在分子中引入羧酸基团来实现。AZD3988 成功实现了这些关键目标，具有高效力 (IC50 = 0.0005 μM) 和高 LLE (6.2)。[1] - DGAT-1 是一种催化三酰甘油合成最后一步的酶。抑制 DGAT-1 是治疗肥胖症、糖尿病和其他代谢综合征的策略之一。 [1] - AZD3988在多种啮齿动物模型中均表现出优异的体内疗效，包括口服脂质耐受性试验 (OLTT)、脂肪组织甘油三酯合成试验和饮食诱导肥胖 (DIO) 模型。药代动力学/药效学 (PK/PD) 模型成功地将血浆药物浓度与这些药理作用关联起来。[1] - 该化合物在三种临床前动物（小鼠、大鼠、犬）中均显示出良好的药代动力学特性，并且在啮齿动物中具有较高的口服生物利用度。[1] |
| 分子式 |
C23H22F2N4O4
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|---|---|
| 分子量 |
456.44
|
| 精确质量 |
456.161
|
| CAS号 |
892489-52-0
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| PubChem CID |
23648867
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.402
|
| 折射率 |
1.627
|
| LogP |
5.238
|
| tPSA |
117.35
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
671
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
NGEBYTLALFOQKI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H22F2N4O4/c24-18-10-9-17(12-19(18)25)27-23-29-28-22(33-23)21(32)26-16-7-5-15(6-8-16)14-3-1-13(2-4-14)11-20(30)31/h5-10,12-14H,1-4,11H2,(H,26,32)(H,27,29)(H,30,31)
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| 化学名 |
2-[4-[4-[[5-(3,4-difluoroanilino)-1,3,4-oxadiazole-2-carbonyl]amino]phenyl]cyclohexyl]acetic acid
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| 别名 |
AZD3988 AZD 3988 AZD-3988
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~16.67 mg/mL (~36.52 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.66 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.66 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1909 mL | 10.9543 mL | 21.9087 mL | |
| 5 mM | 0.4382 mL | 2.1909 mL | 4.3817 mL | |
| 10 mM | 0.2191 mL | 1.0954 mL | 2.1909 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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