AZD5438

别名: AZD5438; AZD-5438; AZD 5438 4-[2-甲基-1-异丙基-1H-咪唑-5-基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嘧啶胺;4-(1-异丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺;AZD5438

目录号: V1555 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

AZD5438 (AZD-5438;AZD 5438) 是一种新型、有效、选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 1、2 和 9 小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

AZD5438 CAS号: 602306-29-6
产品类别: CDK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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AZD-5438 HCl

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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

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J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述

AZD5438 (AZD-5438; AZD 5438) 是一种新型、有效、选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 1、2 和 9 小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制CDK1/2/9，IC50值分别为16 nmol/L、6 nmol/L和20 nmol/L。 AZD5438在多种人肿瘤细胞系中表现出显着的抗增殖活性，IC50范围为0.2 μmol/L至1.7 μmol/L，其中一些蛋白质的磷酸化，包括CDK底物pRb、核仁素、蛋白磷酸酶1a和RNA聚合酶II COOH 末端结构域，G2-M、S 和 G1 期的细胞周期受到抑制。

生物活性&实验参考方法

靶点

cdk2-cyclin E (IC50 = 6 nM); cdk2-cyclin A (IC50 = 45 nM); cdk5-p25 (IC50 = 14 nM); cdk1-cyclin B1 (IC50 = 16 nM); cdk9-cyclin T (IC50 = 20 nM); cdk6-cyclin D3 (IC50 = 21 nM); cdk4-cyclin D1 (IC50 = 449 nM); cdk7-cyclin H (IC50 = 821 nM)

体外研究 (In Vitro)

体外活性：AZD5438 对细胞周期蛋白依赖性激酶（包括细胞周期蛋白 E-cdk2、细胞周期蛋白 A-cdk2、细胞周期蛋白 B1-cdk1、细胞周期蛋白 D3-cdk6 和细胞周期蛋白 T-cdk9）的活性具有有效的抑制作用，IC50 为 6 nM，45分别为 nM、16 nM、21 nM 和 20 nM。此外，AZD5438 还抑制 p25-cdk5 和糖原合酶激酶 3β 的激酶活性，IC50 分别为 14 nM 和 17 nM。 AZD5438 通过抑制 cdk 依赖性底物的磷酸化来诱导细胞周期停滞，并对一系列肿瘤细胞系（包括肺、结直肠、乳腺癌、前列腺和血液肿瘤）表现出广泛的抗增殖活性，IC50 范围为 0.2 μM (MCF-7)至 1.7 μM (ARH-77)。激酶测定：使用闪烁邻近测定法检查 AZD5438 抑制 cdk 活性的能力，使用细胞周期蛋白-Ecdk2、cdk2-细胞周期蛋白 A、cdk4-细胞周期蛋白 D 和重组视网膜母细胞瘤底物（氨基酸 792-928）的重组 cdk-细胞周期蛋白复合物。或 cdk1-cyclin B1 与源自组蛋白 H1 体外 p34cdc2 磷酸化位点的肽底物（生物素-X-Pro-Lys-Thr-Pro-Lys-Lys-Ala-Lys-Lys-Leu）。 AZD5438 针对重组 cdk5/p25（2 μM ATP）的活性是使用肽底物 (AKKPKTPKKAKKLOH) 在基于闪烁邻近分析的分析中测定的。基于使用人纯化的糖原合酶激酶 3β 酶和真核起始因子 2B 底物（1 μM ATP），通过闪烁邻近测定法测定糖原合酶激酶 3β 活性的抑制。使用激酶选择性筛选服务针对活性重组人 cdk6-细胞周期蛋白 D3、cdk7-细胞周期蛋白 H/MAT1（cdk 激活激酶复合物）和 cdk9-细胞周期蛋白 T 筛选 AZD5438。细胞测定：AZD5438 针对实体瘤细胞系进行测试。简而言之，将细胞与一定浓度范围的 AZD5438 一起孵育 48 小时。孵育结束时，用 5-溴-2'-脱氧尿苷 (BrdUrd) 脉冲细胞并测量 DNA 合成量。抑制增殖的IC50是独立于细胞死亡而专门确定的。将多发性骨髓瘤细胞系接种到装有 RPMI 1640 的 96 孔板中，补充有 10% FCS 和谷氨酰胺，并给予 AZD5438 72 小时。使用 AlamarBlue 测量细胞生长，并参考预处理对照值计算 GI50 值。

体内研究 (In Vivo)

在体内，AZD5438的口服治疗可对来自多种不同癌症类型（包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌）的人类肿瘤异种移植物的生长产生统计显着的抑制作用，最大TGI范围为38%至153%。在 SW620 异种移植模型中，AZD5438 以剂量依赖性方式抑制多种细胞周期蛋白，例如 phH3、磷酸核蛋白、PP1a 和多种磷酸化 pRb 表位。

酶活实验

使用闪烁邻近试验来测试 AZD5438 抑制 CDK 活性的能力。它涉及使用细胞周期蛋白-Ecdk2、cdk2-细胞周期蛋白 A、cdk4-细胞周期蛋白 D 和重组视网膜母细胞瘤底物（氨基酸 792-928）或 cdk1-细胞周期蛋白 B1 的重组 CDK-细胞周期蛋白复合物以及源自体外 p34cdc2 磷酸化的肽底物组蛋白 H1 位点（生物素-X-Pro-Lys-Thr-Pro-Lys-Lys-Ala-Lys-Lys-Leu）。使用肽底物 (AKKPKTPKKAKKLOH)，在 2 μM ATP 下基于闪烁邻近分析的测定中评估 AZD5438 针对重组 cdk5/p25 的活性。通过使用人纯化的糖原合酶激酶 3β 酶和真核起始因子 2B 底物（1 μM ATP），使用闪烁邻近测定法来确定对糖原合酶激酶 3β 活性的抑制。 AZD5438 接受激酶选择性筛选服务，针对 cdk6-细胞周期蛋白 D3、cdk7-细胞周期蛋白 H/MAT1（cdk 激活激酶复合物）和 cdk9-细胞周期蛋白 T 进行筛选。

细胞实验

实体瘤细胞系用于测试 AZD5438。总之，AZD5438以不同浓度添加到细胞中并孵育48小时。孵育期结束后，将 5-溴-2'-脱氧尿苷 (BrdUrd) 脉冲注入细胞中，并对 DNA 合成量进行定量。具体而言，细胞死亡对增殖抑制的 IC50 没有影响。以下方案用于将多种骨髓瘤细胞系接种到 96 孔板中：补充有 10% FCS 和谷氨酰胺的 RPMI 1640，然后使用 72 小时剂量的 AZD5438。 AlamarBlue 用于测量细胞生长，并使用预处理对照值计算 GI50 值。

动物实验

Every human tumor xenograft, with the exception of HX147, is created by subcutaneously injecting 100 μL of tumor cells (a mixture of 1×10⁶ and 1×10⁷ cells mixed 1:1 with Matrigel). The origin of HX147 tumors is fragment implants (1 mm³ pieces) from tumors removed from mice that were first injected subcutaneously with 1×10⁷ cells. Prior to being implanted for antitumor work, these tumor fragments undergo three passages through mice. As previously mentioned, tumor volumes are computed, tumor measurements are made up to three times a week using calipers, and the data are plotted as the geometric mean for each group versus time. Tumors that reach a mean size of roughly >0.2 cm³ in mice and >0.5 cm³ in rats are the triggers for randomization of animals into treatment groups (usually n=10). Hydroxy-propyl-methyl-cellulose is used to prepare AZD5438. Oral gavage of AZD5438 (37.5-75 mg/kg) or vehicle control is administered once or twice daily to animals for approximately three weeks in each scenario. As previously mentioned, the tumor volume and percentage tumor growth inhibition (% TGI) are computed. Any variation in tumor volume is statistically analyzed using the standard t test, with a significance level of P<0.05.

参考文献

[1]. Mol Cancer Ther . 2009 Jul;8(7):1856-66.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C18H21N5O2S

分子量

371.46

精确质量

371.14

元素分析

C, 58.20; H, 5.70; N, 18.85; O, 8.61; S, 8.63

CAS号

602306-29-6

相关CAS号

602306-29-6

外观&性状

Solid powder

SMILES

CC1=NC=C(N1C(C)C)C2=NC(=NC=C2)NC3=CC=C(C=C3)S(=O)(=O)C

InChi Key

WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C18H21N5O2S/c1-12(2)23-13(3)20-11-17(23)16-9-10-19-18(22-16)21-14-5-7-15(8-6-14)26(4,24)25/h5-12H,1-4H3,(H,19,21,22)

化学名

4-(2-methyl-3-propan-2-ylimidazol-4-yl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-amine

别名

AZD5438; AZD-5438; AZD 5438

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: ~74 mg/mL (~199.2 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~74 mg/mL (~199.2 mM)

溶解度 (体内)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.6921 mL	13.4604 mL	26.9208 mL
	5 mM	0.5384 mL	2.6921 mL	5.3842 mL
	10 mM	0.2692 mL	1.3460 mL	2.6921 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT00088790	Completed	Drug: AZD5438	Neoplasms	AstraZeneca	July 2004	Phase 1

生物数据图片

Specificity of AZD5438 in human NSCLC cells.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012 Nov 15;84(4):e507-14.
AZD5438 increased the sensitivity of NSCLC cells to IR.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012 Nov 15;84(4):e507-14.
IR sensitization by AZD5438 was associated with delayed DSB repair in NSCLC cells.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2012 Nov 15;84(4):e507-14.
AZD5438 exhibited G2-M checkpoint arrest in NSCLC cells.