| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
cdk2-cyclin E (IC50 = 6 nM); cdk2-cyclin A (IC50 = 45 nM); cdk5-p25 (IC50 = 14 nM); cdk1-cyclin B1 (IC50 = 16 nM); cdk9-cyclin T (IC50 = 20 nM); cdk6-cyclin D3 (IC50 = 21 nM); cdk4-cyclin D1 (IC50 = 449 nM); cdk7-cyclin H (IC50 = 821 nM)
AZD-5438 HCl targets cyclin-dependent kinases CDK1, CDK2, and CDK9. It has IC50 values of 16 nM for CDK1, 6 nM for CDK2, and 20 nM for CDK9. The compound shows weaker inhibition of GSK3β, CDK5, and CDK6. By inhibiting CDKs, it blocks cell cycle progression and transcription, leading to antineoplastic activity. AZD-5438 HCl is a sulfonamide small molecule drug. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AZD5438 能有效抑制细胞周期蛋白 E-cdk2、细胞周期蛋白 A-cdk2、细胞周期蛋白 B1-cdk1、p25-cdk5、细胞周期蛋白 D3-cdk6 和细胞周期蛋白 T-cdk9 的活性（IC50 值分别为 16、21、20 nM、6 和 45 nM）。AZD5438 能强效抑制细胞周期蛋白 E-cdk2、细胞周期蛋白 A-cdk2、细胞周期蛋白 B1-cdk1、p25-cdk5、细胞周期蛋白 D3-cdk6 和细胞周期蛋白 T-cdk9 的活性。与其他众多 CDK 调节剂类似，AZD5438 能抑制 p25-cdk5 和糖原合成酶，进而控制 3β 的偶发性活性（IC50 值分别为 14 和 17 nM）[1]。 AZD5438 可显著提高非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的放射靶向性。与放射疗法联合使用时，AZD5438 还能延缓肿瘤生长，细胞靶向范围提高至 1.2–1.7 [2]。体外实验表明，AZD-5438 HCl 是 CDK1 (IC50 = 16 nM)、CDK2 (IC50 = 6 nM) 和 CDK9 (IC50 = 20 nM) 的强效抑制剂。该化合物对 GSK3β、CDK5 和 CDK6 的抑制作用较弱。AZD-5438 HCl 可显著提高 NSCLC 细胞的放射靶向性。AZD-5438 HCl 是一种具有潜在抗肿瘤活性的选择性小分子抑制剂。
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| 体内研究 (In Vivo) |
AZD5438（50 mg/kg，每日两次；或75 mg/kg，用于肿瘤治疗）可抑制人源异种移植瘤的生长。AZD5438可降低体内循环活性细胞的百分比。对用AZD5438治疗的SW620异种移植瘤进行的进一步药效学研究表明，在达到16小时的单次给药阈值后，有效剂量的AZD5438（肿瘤生长抑制率>40%）可维持对包括磷酸化pRbSer249/Thr252在内的生物标志物的抑制作用[1]。
体内研究已证实AZD-5438 HCl具有抗肿瘤作用。与放射疗法联合使用时，它可改善肿瘤生长延迟，细胞范围提高至1.2-1.7。该化合物已在50 mg/kg，每日两次或75 mg/kg的剂量下进行评估。该药物目前处于I期临床试验阶段。正在进行进一步的体内研究，以充分表征其治疗潜力。 |
| 酶活实验 |
采用闪烁邻近分析法检测AZD5438抑制CDK活性的能力。该方法使用重组CDK-细胞周期蛋白复合物（细胞周期蛋白-Ecdk2、cdk2-细胞周期蛋白A、cdk4-细胞周期蛋白D）和重组视网膜母细胞瘤底物（氨基酸792-928）或cdk1-细胞周期蛋白B1，以及源自组蛋白H1体外p34cdc2磷酸化位点的肽底物（生物素-X-Pro-Lys-Thr-Pro-Lys-Lys-Ala-Lys-Lys-Leu）。使用肽底物（AKKPKTPKKAKKLOH），在2 μM ATP浓度下，通过基于闪烁邻近分析的检测方法评估AZD5438对重组cdk5/p25的活性。使用人纯化的糖原合成酶激酶3β酶和真核起始因子2B底物（1 μM ATP），采用闪烁邻近分析法测定糖原合成酶激酶3β活性的抑制情况。AZD5438 接受激酶选择性筛选服务，筛选其对 cdk6-cyclin D3、cdk7-cyclin H/MAT1（cdk激活激酶复合物）和 cdk9-cyclin T 的抑制作用。
制备重组 CDK1/cyclin B、CDK2/cyclin A/E 和 CDK9/cyclin T 激酶复合物。将不同浓度的 AZD5438 与激酶复合物、ATP 底物和特异性肽混合，并在 37°C 下孵育 60 分钟；底物的磷酸化水平通过放射性磷酸化测定法测定，并根据不同药物浓度的抑制效果，通过曲线拟合计算每种激酶的IC50值[1]。荧光共振能量转移（FRET）用于验证CDK2活性：将AZD5438与CDK2/cyclin A复合物、荧光标记的底物肽和ATP混合。在30℃反应45分钟后，检测荧光信号强度以计算激酶活性抑制率[2]。AZD-5438 HCl的体外激酶活性测定包括测量CDK1、CDK2和CDK9的抑制情况。使用合适的底物和ATP评估激酶活性，并通过放射性或荧光检测监测产物生成。通过剂量反应曲线确定IC50值分别为16 nM（CDK1）、6 nM（CDK2）和20 nM（CDK9）。通过与其他激酶（例如 GSK3β、CDK5 和 CDK6）的测试来验证选择性。实验在合适的缓冲体系中进行，并使用已知的 CDK 抑制剂等阳性对照。 |
| 细胞实验 |
实体瘤细胞系用于测试 AZD5438。简而言之，将不同浓度的 AZD5438 添加到细胞中，并孵育 48 小时。孵育结束后，向细胞中脉冲标记 5-溴-2′-脱氧尿苷 (BrdUrd)，并定量 DNA 合成量。具体而言，细胞死亡与增殖抑制的 IC50 值无关。以下方案用于将多发性骨髓瘤细胞系接种到 96 孔板中：使用添加了 10% 胎牛血清 (FCS) 和谷氨酰胺的 RPMI 1640 培养基，随后用 AZD5438 处理 72 小时。使用 AlamarBlue 测量细胞生长，GI50 值使用预处理对照值计算。将肿瘤细胞接种于 96 孔板（5×10³ 个细胞/孔）中，培养 24 小时，然后加入梯度浓度的 AZD5438（0.01-10 μM），再培养 72 小时；使用 CellTiter-Glo 发光法检测细胞活力，并计算细胞存活率以拟合 IC50 值曲线 [1]。A549 细胞用 AZD5438（100 nM）预处理 2 小时，然后用梯度剂量的 X 射线（0-8 Gy）照射。培养14天后，采用克隆形成试验检测细胞存活率，并计算增敏增强率（SER）[2]。用AZD5438（100 nM）处理细胞48小时后，收集细胞并固定，用PI染色，并通过流式细胞术分析细胞周期分布；提取细胞总蛋白，并通过Western blot检测组蛋白H1、磷酸化组蛋白H1、Rb、磷酸化Rb等蛋白的表达[1]。用药物处理MCF-7细胞72小时后，采用Annexin V-FITC/PI双染法，室温孵育15分钟，并通过流式细胞术检测凋亡细胞的比例；采用 caspase-3 活性检测试剂盒测定 caspase-3 活性，并通过 Western blot 检测 PARP、Mcl-1 及其他相关蛋白的表达[1]。将肿瘤细胞接种于 6 孔板（1×10³ 个细胞/孔），培养 24 小时后，加入 AZD5438（0.01-1 μM），继续培养 14 天；弃去培养基，用甲醇固定，结晶紫染色，计数细胞数大于 50 个的克隆，计算克隆形成率[1]。
在包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞在内的癌细胞系中，进行 AZD-5438 HCl 的体外细胞实验。将细胞在 37°C、5% CO₂ 的适宜培养基中培养，并用不同浓度的化合物处理。采用 MTT 或 CCK-8 法评估细胞活力。采用流式细胞术进行细胞周期分析。通过克隆形成存活率试验评估辐射增敏作用。所有实验均重复三次，并设置适当的阳性对照和阴性对照。 |
| 动物实验 |
除HX147外，所有人类肿瘤异种移植模型均通过皮下注射100 μL肿瘤细胞（1×10⁶和1×10⁷个细胞按1:1比例与Matrigel基质胶混合）制备。HX147肿瘤来源于从小鼠体内切除的肿瘤碎片（1 mm³大小），这些小鼠首先皮下注射了1×10⁷个细胞。在用于抗肿瘤实验之前，这些肿瘤碎片需在小鼠体内传代三次。如前所述，计算肿瘤体积，每周使用游标卡尺测量肿瘤大小最多三次，并将数据绘制成各组的几何平均值随时间变化的曲线。当小鼠肿瘤平均体积达到约0.2 cm³，大鼠肿瘤平均体积达到约0.5 cm³时，将动物随机分组（通常每组n=10）。羟丙基甲基纤维素用于制备AZD5438。在每种情况下，动物每日灌胃一次或两次AZD5438（37.5-75 mg/kg）或载体对照，持续约三周。如前所述，计算肿瘤体积和肿瘤生长抑制率（% TGI）。肿瘤体积的任何变化均采用标准t检验进行统计分析，显著性水平为P<0.05。
将A549细胞悬液（2×10⁶个细胞/只）皮下接种于6-8周龄雌性裸鼠的右背部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时开始给药；将AZD5438溶解于含有0.5%羟丙基甲基纤维素和0.1% Tween 80的生理盐水中，并以50 mg/kg的剂量每日一次灌胃给药，持续21天；每隔3天测量肿瘤体积和小鼠体重，并在实验结束时切除肿瘤并称重，以检测肿瘤组织中CDK活性及相关蛋白表达[1]。A549裸鼠异种移植模型（肿瘤体积达到200 mm³）分为对照组、单纯放疗组、AZD5438单药治疗组和联合治疗组；放疗组每周两次接受2 Gy X射线局部肿瘤照射，持续3周；AZD5438单药治疗组与放疗同步开始，每日一次口服75 mg/kg，持续3周；实验结束时计算肿瘤生长抑制率，并检测肿瘤组织中DNA损伤标志物（γ-H2AX）的表达[2]。MCF-7异种移植模型裸鼠（肿瘤体积达到120 mm³）每日一次口服60 mg/kg AZD5438，持续14天；小鼠在末次给药后24小时处死，并收集肿瘤组织进行蛋白质提取和Western blot分析[1]。AZD-5438 HCl的体内研究在小鼠癌症模型中进行。荷瘤小鼠以50 mg/kg每日两次或75 mg/kg的剂量口服AZD-5438 HCl。通过游标卡尺测量监测肿瘤生长。在联合用药研究中，该化合物与放射疗法联合使用。评估肿瘤生长延迟情况。监测动物的临床症状。在研究终点收集组织进行组织病理学和生物标志物分析。所有研究均按照机构动物护理指南进行。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠口服 50 mg/kg AZD5438 后，达峰时间 (Tmax) 为 1.8 小时，血浆峰浓度 (Cmax) 为 980 ng/mL，口服生物利用度为 58% [1]。AZD5438 在小鼠体内的消除半衰期 (t1/2) 为 7.2 小时，在大鼠体内为 8.5 小时；主要在肝脏代谢，粪便排泄占总排泄量的 72%，尿液排泄占 18% [1]。 AZD5438 在小鼠体内分布广泛，肿瘤组织中的药物浓度是血浆中的 1.8 倍，肝脏和肾脏组织中的药物浓度分别是血浆中的 4.3 倍和 2.9 倍 [1]。
AZD-5438 HCl（分子量 393.89 g/mol，C17H19N5O2S·HCl）是一种强效的 CDK1/2/9 抑制剂。它可溶于 DMSO。该化合物粉末在 -20°C 下可稳定保存 3 年，在 -80°C 的溶剂中可稳定保存 1 年。其纯度 >98%。AZD-5438 HCl 目前处于 I 期临床试验阶段。临床前研究已对其半衰期、生物利用度和组织分布等药代动力学参数进行了表征。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AZD5438在小鼠和大鼠中的口服半数致死量（LD50）分别为620 mg/kg和580 mg/kg，表明其急性毒性较低[1]。当以100 mg/kg的剂量口服AZD5438（每日一次，连续28天）时，大鼠未观察到明显的肝毒性或肾毒性，且与对照组相比，血清ALT、AST、BUN和Cr水平无统计学差异；外周血白细胞计数也未见显著下降（变化≤±10%）[1]。AZD5438的人血浆蛋白结合率为94%±2%[1]。
AZD-5438 HCl在临床前研究中总体耐受性良好。该化合物是一种CDK抑制剂，在I期临床试验中已证实具有良好的安全性。现有文献中未报道在研究用浓度下存在显著不良反应。该化合物仅供研究使用。操作时应遵循标准安全预防措施。临床试验数据可提供全面的毒理学评估。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
4-(2-甲基-3-丙基-2-基-4-咪唑基)-N-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶胺是一种磺酰胺类化合物。AZD5438 是一种强效的口服活性 CDK1/2/9 抑制剂，它通过抑制关键的细胞周期激酶和转录调控激酶发挥抗肿瘤作用，诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡[1]。AZD5438 可通过抑制 DNA 损伤修复通路（例如同源重组修复）增强肿瘤细胞的放射敏感性，为放射治疗耐药肿瘤提供了一种联合治疗策略[2]。临床前研究表明，AZD5438 对多种实体瘤有效，尤其对 CDK1/2/9 活性高的肿瘤类型有效，目前正处于临床前开发阶段[1]。目的：放射治疗 (RT) 是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的主要方法之一。然而，由于这些肿瘤具有放射抗性，许多患者放疗失败，导致肿瘤进展，包括区域淋巴结转移和远处转移。本临床前研究评估了一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶 (CdK) 抑制剂 AZD5438 作为放射增敏剂在几种对常规分割放疗具有特异性抗性的非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中的疗效。方法和材料：体外实验中，我们通过检测细胞存活率、细胞周期分布、细胞凋亡、DNA 双链断裂 (DSB) 修复和同源重组 (HR)，确定了电离辐射和 AZD5438（一种 CdK1、2 和 9 的高特异性抑制剂）对三种 NSCLC 细胞系（A549、H1299 和 H460）的联合作用。体内实验中，我们使用了无胸腺裸鼠的人源异种移植瘤动物模型。结果：AZD5438 处理非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞可显著增强细胞放射敏感性（剂量重量比为 1.4 至 1.75）。AZD5438 对放射抗性细胞系（A549 和 H1299）的放射增敏作用更为显著。放射敏感性的增强表现为 Cdk1 抑制、G2/M 期阻滞延长、同源重组 (HR) 抑制、DNA 双链断裂 (DSB) 修复延迟以及细胞凋亡增加。AZD5438 与放疗联合应用可进一步延缓肿瘤生长，增效因子为 1.2 至 1.7。结论：本研究支持在 NSCLC 模型中评估新一代 Cdk 抑制剂（如 AZD5438）作为有效的放射增敏剂，尤其适用于具有不同固有放射敏感性的肿瘤。 [2] 4-(2-甲基-3-丙基-2-基-4-咪唑基)-N-(4-甲基磺酰基苯基)-2-嘧啶酰胺是一种磺酰胺类化合物。
AZD-5438 HCl 是一种强效、选择性的小分子抑制剂，可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK1 (IC50 = 16 nM)、CDK2 (IC50 = 6 nM) 和 CDK9 (IC50 = 20 nM)，并具有潜在的抗肿瘤活性。与放射疗法联合使用时，它能提高非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的放射靶向性并延缓肿瘤生长。该化合物目前处于 I 期临床试验阶段。所有申请均仅限于非人体研究用途。 |
| 分子式 |
C18H21N5O2S
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|---|---|
| 分子量 |
371.4566
|
| 精确质量 |
371.141
|
| CAS号 |
602306-29-6
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| 相关CAS号 |
602306-29-6
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| PubChem CID |
16747683
|
| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
655.2±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
350.1±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.0 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.648
|
| LogP |
2.13
|
| tPSA |
98.15
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
556
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=S(C1=CC=C(NC2=NC=CC(C3=CN=C(C)N3C(C)C)=N2)C=C1)(C)=O
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| 别名 |
AZD5438 HCl; AZD-5438 HCl; 602306-29-6; AZD-5438; DTXSID501025680; 2-PYRIMIDINAMINE, 4-(2-METHYL-1-(1-METHYLETHYL)-1H-IMIDAZOL-5-YL)-N-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-; 2-Pyrimidinamine, 4-[2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-imidazol-5-yl]-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-; AZD 5438 HCl
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~269.21 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6921 mL | 13.4604 mL | 26.9208 mL | |
| 5 mM | 0.5384 mL | 2.6921 mL | 5.3842 mL | |
| 10 mM | 0.2692 mL | 1.3460 mL | 2.6921 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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