| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AZD9567 在反式激活 (TA) 报告基因实验中表现出部分激动剂特性。在 ChaGoK1 细胞的 TA 激动剂 (TAag) 模式下，其 EC50 为 11 nM，效能为 36%。在 TA 拮抗剂 (TAantag) 模式下，其抑制地塞米松诱导的反式激活的 IC50 为 160 nM，效能为 56%。[1]
AZD9567 在反式抑制 (TR) 报告基因实验中是完全激动剂。其在 ChaGoK1 细胞中抑制 PMA 刺激的 AP-1 信号传导的 IC50 为 7.0 nM，效能为 87%。[1] 在人全血中，AZD9567 抑制 LPS 诱导的 TNFα 释放，其未结合血浆 IC50u 为 0.18 nM，效能为 75%。[1] 在原代人肝细胞中，AZD9567 在浓度高达 1 μM 时均不诱导酪氨酸氨基转移酶 (TAT) mRNA 的表达（高血糖效应标志物）。然而，它能剂量依赖性地抑制泼尼松龙引起的 TAT 诱导，证实了其靶点结合。[1] 在人胎儿成骨细胞 (hFOB) 中，AZD9567 在浓度高达 1 μM 时对骨保护素 (OPG, 骨吸收标志物) 的 mRNA 表达无显著影响。[1] AZD9567 对 GR 的选择性远高于其他核激素受体。其对盐皮质激素受体 (MR) 的结合 IC50 > 38 μM，对雄激素受体 (AR) 和雌激素受体 (ERα, ERβ) 的 IC50 > 100 μM，对孕激素受体 (PR) 的 IC50 为 5.3 μM。[1] 在核转位实验中，AZD9567 能诱导 GR 完全转位入核，但即使在高浓度下也不会引起 MR 的转位。[1] 在表面等离子体共振 (SPR) 实验中，与 AZD9567 复合的 GR 配体结合域 (LBD) 对一组五种辅调节因子肽 (NCOA2, NR0B1, NRIP1, PRGC1, PRGC2) 的招募呈现中等强度的结合响应，介于泼尼松龙复合物的强招募和拮抗剂 (米非司酮) 复合物的弱招募之间。[1] AZD9567 在超过 300 个体外结合和酶学实验组合（包括 125 个激酶和心血管离子通道）中显示出优异的选择性，无显著的脱靶活性。[1] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠关节炎症模型中，mizakola 治疗（15 mg/kg/天，每天口服，持续 8 天）显示出良好的体内疗效 [1]。
在大鼠链球菌细胞壁 (SCW) 再激活关节炎症模型中，口服给予 AZD9567 (0.1, 0.3, 1, 和 3 mg/kg/天，每日一次，持续 8 天) 可剂量依赖性地抑制踝关节肿胀。在所测试剂量下，其疗效与泼尼松龙相当。[1] |
| 酶活实验 |
化合物对人糖皮质激素受体 (GR) 的亲和力通过荧光配体结合实验测定，该实验使用荧光偏振方法，并以部分纯化的人全长 GR 为材料。[1]
化合物对人盐皮质激素受体 (MR) 配体结合域的亲和力通过闪烁亲近测定法 (SPA) 测定。[1] 化合物对在转染细胞中表达的人雌激素受体 (ERα 和 ERβ) 激动剂位点的亲和力通过荧光偏振方法的荧光配体结合实验测定。[1] |
| 细胞实验 |
反式激活 (TA) 实验的激动剂模式 (TAag) 在稳定转染了 GRE-LacZ 构建体 (MMTV-LacZ) 的 ChaGoK1 细胞中进行。细胞铺板后孵育 24 小时，然后用化合物处理另外 24 小时。使用 ONPG 底物测量 β-半乳糖苷酶活性，并在 420 nm 处读取吸光度。EC50 值从浓度-响应曲线计算得出。[1]
反式激活实验的拮抗剂模式 (TAantag) 操作类似，不同之处在于添加化合物前 4-5 小时先加入地塞米松以诱导反应。然后测量对该地塞米松诱导活性的抑制。[1] 反式抑制 (TR) 实验在稳定转染了 TRE-LacZ 构建体的 ChaGoK1 细胞中进行。细胞用 PMA 刺激，4-5 小时后加入化合物。24 小时后，使用 MUG 底物测量 β-半乳糖苷酶活性，并检测荧光。[1] 对人全血中 LPS 诱导的 TNFα 释放的抑制进行评估。肝素化血液与化合物预孵育 45 分钟，然后用 LPS 刺激 18 小时。使用 AlphaLISA 法量化血浆 TNFα 水平。[1] 大鼠全血实验操作类似，使用混合的大鼠血液并用 LPS 刺激，通过 ELISA 法测量 TNFα。[1] 对 TAT mRNA 表达的影响在冷冻保存的原代人肝细胞中评估。细胞铺板后，用化合物处理 18 小时。提取总 RNA，合成 cDNA，使用 TaqMan 探针通过 RT-qPCR 定量 TAT mRNA 水平，并以 HPRT1 进行归一化。[1] 对 OPG mRNA 表达的影响在人胎儿成骨细胞 (hFOB) 中评估。将分化后的细胞用化合物处理 4 小时。提取总 RNA，使用 TaqMan 探针通过 RT-qPCR 定量 OPG mRNA 水平，并以 HPRT1 进行归一化。[1] 使用成像技术研究 GR 和 MR 的核转位。用化合物处理细胞，测定定位于细胞核的受体占总细胞水平的百分比。[1] |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: Female Lewis rats (175-200 g) antigen-induced joint inflammation model, sensitized by intra-articular injection of 5 μg SCW [1].
Doses: 15 mg/kg/day. Route of Administration: Daily oral administration for 8 days. Experimental Results: Inhibition of ankle joint swelling in rat SCW model. For the in vivo efficacy study in the rat SCW model, female Lewis rats (175-200 g) were used. Monocarticular joint inflammation was induced by intra-articular sensitization with SCW extract, followed 21 days later by systemic intravenous challenge. Compounds (AZD9567 or prednisolone) or vehicle (0.5% HPMC/0.1% Tween 80 in water) were administered orally once daily (QD) for 8 days, starting one day before the challenge. Ankle width was measured daily, and the area under the curve (AUC) of ankle swelling over 6 days post-challenge was calculated to assess efficacy.[1] For pharmacokinetic studies in rats, AZD9567 was administered intravenously as a solution at 0.8 mg/kg and orally as a crystalline suspension in 0.5% HPMC at 2.1 mg/kg. Blood samples were collected at various time points for plasma concentration analysis.[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
In male Han-Wistar rats, after a single oral dose of 2.1 mg/kg (crystalline suspension), AZD9567 had a Tmax of 2.0 hours, a Cmax (dose-normalized to 1 mg/kg) of 0.95 μM, and an AUC0-∞ (dose-normalized) of 5.2 μM·h. The terminal half-life (T1/2) was 1.9 hours after oral administration and 2.3 hours after intravenous administration. The oral bioavailability (F) was 52%, the systemic clearance (Cl) was 4.5 mL/min/kg, and the volume of distribution at steady state (Vss) was 0.66 L/kg.[1]
In beagle dogs, after a 0.5 mg/kg oral dose of crystalline material, AZD9567 had a bioavailability of 48% and an in vivo clearance of 3.2 mL/min/kg.[1] The human pharmacokinetic profile was predicted by scaling preclinical data. The estimated oral bioavailability is approximately 50%, with a low volume of distribution (0.3 L/kg), total plasma clearance of 0.7 mL/min/kg, and a predicted terminal half-life of around 5 hours.[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
AZD9567 showed a significantly improved in vitro therapeutic index (TI) and therapeutic advantage (TA) over prednisolone for markers of hyperglycemia (TAT induction in hepatocytes) and bone resorption (OPG downregulation in osteoblasts) relative to anti-inflammatory efficacy (TNFα inhibition in whole blood).[1]
AZD9567 did not induce TAT or affect OPG expression in relevant human cell assays at concentrations up to 1 μM, whereas prednisolone showed potent effects in these adverse effect markers.[1] AZD9567 has >1000-fold selectivity over cardiovascular ion channels and showed no significant activity in a broad panel of off-target assays.[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AZD9567 is a novel, oral, non-steroidal glucocorticoid receptor modulator (SGRM) discovered to dissociate anti-inflammatory efficacy from key metabolic and bone-related side effects associated with traditional glucocorticoids like prednisolone.[1]
The design strategy was based on creating partial agonists in transactivation (TA) pathways (linked to side effects) while maintaining full agonism in transrepression (TR) pathways (linked to anti-inflammatory efficacy).[1] The compound originates from structural optimization of a phenyl indazole-based nonsteroidal GR modulator scaffold, introducing an N-methylpyridone group to interact with the helix 3-5 interface and an isopropyl group to modulate the AF-2 surface near helix 12, leading to its partial agonist profile.[1] Co-crystal structure of GR LBD with AZD9567 confirms its binding mode and the interactions responsible for its functional profile.[1] AZD9567 is (was) under evaluation in clinical trials comparing its efficacy and side effect markers with those of prednisolone.[1] |
| 分子式 |
C27H28F2N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
494.533033370972
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| 精确质量 |
494.212
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| CAS号 |
1893415-00-3
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| PubChem CID |
121248172
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| 外观&性状 |
Off-white to light brown solid powder
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| LogP |
4.7
|
| tPSA |
76.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
871
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
FC(C)(C(N[C@@H]([C@H](C1C=CC=CC=1)OC1C=CC2=C(C=NN2C2C=CC(N(C)C=2)=O)C=1)C(C)C)=O)F
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| InChi Key |
ZQFNDBISEYQVRR-LOSJGSFVSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H28F2N4O3/c1-17(2)24(31-26(35)27(3,28)29)25(18-8-6-5-7-9-18)36-21-11-12-22-19(14-21)15-30-33(22)20-10-13-23(34)32(4)16-20/h5-17,24-25H,1-4H3,(H,31,35)/t24-,25+/m0/s1
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| 化学名 |
2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-3-methyl-1-[1-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylbutan-2-yl]propanamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~202.21 mM)
H2O : ~0.67 mg/mL (~1.35 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0221 mL | 10.1106 mL | 20.2212 mL | |
| 5 mM | 0.4044 mL | 2.0221 mL | 4.0442 mL | |
| 10 mM | 0.2022 mL | 1.0111 mL | 2.0221 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Betamethasone-d5 (Betamethasone d5)
Prednisone-d8 (Dehydrocortisone-d8)
(-)-ZK 216348
Mometasone furoate-d3 (Sch32088-d3)
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COA
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