| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 体外研究 (In Vitro) |
AZD9567 在反式激活 (TA) 报告基因实验中表现出部分激动剂特性。在 ChaGoK1 细胞的 TA 激动剂 (TAag) 模式下，其 EC50 为 11 nM，效能为 36%。在 TA 拮抗剂 (TAantag) 模式下，其抑制地塞米松诱导的反式激活的 IC50 为 160 nM，效能为 56%。[1]
AZD9567 在反式抑制 (TR) 报告基因实验中是完全激动剂。其在 ChaGoK1 细胞中抑制 PMA 刺激的 AP-1 信号传导的 IC50 为 7.0 nM，效能为 87%。[1] 在人全血中，AZD9567 抑制 LPS 诱导的 TNFα 释放，其未结合血浆 IC50u 为 0.18 nM，效能为 75%。[1] 在原代人肝细胞中，AZD9567 在浓度高达 1 μM 时均不诱导酪氨酸氨基转移酶 (TAT) mRNA 的表达（高血糖效应标志物）。然而，它能剂量依赖性地抑制泼尼松龙引起的 TAT 诱导，证实了其靶点结合。[1] 在人胎儿成骨细胞 (hFOB) 中，AZD9567 在浓度高达 1 μM 时对骨保护素 (OPG, 骨吸收标志物) 的 mRNA 表达无显著影响。[1] AZD9567 对 GR 的选择性远高于其他核激素受体。其对盐皮质激素受体 (MR) 的结合 IC50 > 38 μM，对雄激素受体 (AR) 和雌激素受体 (ERα, ERβ) 的 IC50 > 100 μM，对孕激素受体 (PR) 的 IC50 为 5.3 μM。[1] 在核转位实验中，AZD9567 能诱导 GR 完全转位入核，但即使在高浓度下也不会引起 MR 的转位。[1] 在表面等离子体共振 (SPR) 实验中，与 AZD9567 复合的 GR 配体结合域 (LBD) 对一组五种辅调节因子肽 (NCOA2, NR0B1, NRIP1, PRGC1, PRGC2) 的招募呈现中等强度的结合响应，介于泼尼松龙复合物的强招募和拮抗剂 (米非司酮) 复合物的弱招募之间。[1] AZD9567 在超过 300 个体外结合和酶学实验组合（包括 125 个激酶和心血管离子通道）中显示出优异的选择性，无显著的脱靶活性。[1] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠关节炎症模型中，mizakola 治疗（15 mg/kg/天，每天口服，持续 8 天）显示出良好的体内疗效 [1]。
在大鼠链球菌细胞壁 (SCW) 再激活关节炎症模型中，口服给予 AZD9567 (0.1, 0.3, 1, 和 3 mg/kg/天，每日一次，持续 8 天) 可剂量依赖性地抑制踝关节肿胀。在所测试剂量下，其疗效与泼尼松龙相当。[1] |
| 酶活实验 |
化合物对人糖皮质激素受体 (GR) 的亲和力通过荧光配体结合实验测定，该实验使用荧光偏振方法，并以部分纯化的人全长 GR 为材料。[1]
化合物对人盐皮质激素受体 (MR) 配体结合域的亲和力通过闪烁亲近测定法 (SPA) 测定。[1] 化合物对在转染细胞中表达的人雌激素受体 (ERα 和 ERβ) 激动剂位点的亲和力通过荧光偏振方法的荧光配体结合实验测定。[1] |
| 细胞实验 |
反式激活 (TA) 实验的激动剂模式 (TAag) 在稳定转染了 GRE-LacZ 构建体 (MMTV-LacZ) 的 ChaGoK1 细胞中进行。细胞铺板后孵育 24 小时，然后用化合物处理另外 24 小时。使用 ONPG 底物测量 β-半乳糖苷酶活性，并在 420 nm 处读取吸光度。EC50 值从浓度-响应曲线计算得出。[1]
反式激活实验的拮抗剂模式 (TAantag) 操作类似，不同之处在于添加化合物前 4-5 小时先加入地塞米松以诱导反应。然后测量对该地塞米松诱导活性的抑制。[1] 反式抑制 (TR) 实验在稳定转染了 TRE-LacZ 构建体的 ChaGoK1 细胞中进行。细胞用 PMA 刺激，4-5 小时后加入化合物。24 小时后，使用 MUG 底物测量 β-半乳糖苷酶活性，并检测荧光。[1] 对人全血中 LPS 诱导的 TNFα 释放的抑制进行评估。肝素化血液与化合物预孵育 45 分钟，然后用 LPS 刺激 18 小时。使用 AlphaLISA 法量化血浆 TNFα 水平。[1] 大鼠全血实验操作类似，使用混合的大鼠血液并用 LPS 刺激，通过 ELISA 法测量 TNFα。[1] 对 TAT mRNA 表达的影响在冷冻保存的原代人肝细胞中评估。细胞铺板后，用化合物处理 18 小时。提取总 RNA，合成 cDNA，使用 TaqMan 探针通过 RT-qPCR 定量 TAT mRNA 水平，并以 HPRT1 进行归一化。[1] 对 OPG mRNA 表达的影响在人胎儿成骨细胞 (hFOB) 中评估。将分化后的细胞用化合物处理 4 小时。提取总 RNA，使用 TaqMan 探针通过 RT-qPCR 定量 OPG mRNA 水平，并以 HPRT1 进行归一化。[1] 使用成像技术研究 GR 和 MR 的核转位。用化合物处理细胞，测定定位于细胞核的受体占总细胞水平的百分比。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性Lewis大鼠（175-200 g）抗原诱导关节炎症模型，通过关节内注射5 μg SCW致敏[1]。
剂量：15 mg/kg/天。 给药途径：每日口服，连续8天。 实验结果：抑制大鼠SCW模型中的踝关节肿胀。 在大鼠SCW模型的体内疗效研究中，使用雌性Lewis大鼠（175-200 g）。通过关节内注射SCW提取物致敏诱导单软骨关节炎症，21天后进行全身静脉注射激发。化合物（AZD9567 或泼尼松龙）或赋形剂（0.5% HPMC/0.1% Tween 80 水溶液）每日口服一次 (QD)，连续给药 8 天，从激发试验前一天开始。每日测量踝关节宽度，并计算激发试验后 6 天内踝关节肿胀的曲线下面积 (AUC) 以评估疗效。[1] 在大鼠药代动力学研究中，AZD9567 以溶液形式静脉注射，剂量为 0.8 mg/kg；并以 0.5% HPMC 结晶混悬液形式口服，剂量为 2.1 mg/kg。在不同时间点采集血样进行血浆浓度分析。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性Han-Wistar大鼠中，单次口服2.1 mg/kg（结晶混悬液）后，AZD9567的Tmax为2.0小时，Cmax（剂量标准化至1 mg/kg）为0.95 μM，AUC0-∞（剂量标准化）为5.2 μM·h。口服给药后的末端半衰期（T1/2）为1.9小时，静脉给药后的末端半衰期为2.3小时。口服生物利用度 (F) 为 52%，系统清除率 (Cl) 为 4.5 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) 为 0.66 L/kg。[1]
在比格犬中，口服 0.5 mg/kg 结晶物质后，AZD9567 的生物利用度为 48%，体内清除率为 3.2 mL/min/kg。[1] 通过对临床前数据进行缩放，预测了人体药代动力学特征。估计口服生物利用度约为 50%，分布容积较低 (0.3 L/kg)，总血浆清除率为 0.7 mL/min/kg，预测的末端半衰期约为 5 小时。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
与泼尼松龙相比，AZD9567 在体外治疗指数 (TI) 和治疗优势 (TA) 方面显著提高，尤其是在高血糖标志物（肝细胞中 TAT 的诱导）和骨吸收标志物（成骨细胞中 OPG 的下调）方面，而抗炎疗效（全血中 TNFα 的抑制）则相对较低。[1] 在浓度高达 1 μM 时，AZD9567 在相关的人类细胞试验中未诱导 TAT 或影响 OPG 的表达，而泼尼松龙在这些不良反应标志物方面则表现出显著作用。[1] AZD9567 对心血管离子通道的选择性超过 1000 倍，并且在一系列脱靶试验中未显示出显著活性。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
AZD9567是一种新型口服非甾体糖皮质激素受体调节剂 (SGRM)，其作用机制在于将抗炎功效与传统糖皮质激素（如泼尼松龙）相关的关键代谢和骨骼相关副作用分离。[1]
该药物的设计策略基于在转录激活 (TA) 通路（与副作用相关）中构建部分激动剂，同时保持其在转录抑制 (TR) 通路（与抗炎功效相关）中的完全激动作用。[1] 该化合物源于对苯基吲唑类非甾体糖皮质激素受体 (GR) 调节剂骨架的结构优化，引入 N-甲基吡啶酮基团与螺旋 3-5 界面相互作用，并引入异丙基调节螺旋 12 附近的 AF-2 表面，从而赋予其部分激动剂特性。[1] GR LBD 与 AZD9567 的共晶结构证实了二者的结合。模式及其功能特征的相互作用。[1] AZD9567 目前正在进行临床试验，以比较其疗效和副作用指标与泼尼松龙的疗效和副作用指标。[1] |
| 分子式 |
C27H28F2N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
494.533033370972
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| 精确质量 |
494.212
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| CAS号 |
1893415-00-3
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| PubChem CID |
121248172
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| 外观&性状 |
Off-white to light brown solid powder
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| LogP |
4.7
|
| tPSA |
76.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
871
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
FC(C)(C(N[C@@H]([C@H](C1C=CC=CC=1)OC1C=CC2=C(C=NN2C2C=CC(N(C)C=2)=O)C=1)C(C)C)=O)F
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| InChi Key |
ZQFNDBISEYQVRR-LOSJGSFVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H28F2N4O3/c1-17(2)24(31-26(35)27(3,28)29)25(18-8-6-5-7-9-18)36-21-11-12-22-19(14-21)15-30-33(22)20-10-13-23(34)32(4)16-20/h5-17,24-25H,1-4H3,(H,31,35)/t24-,25+/m0/s1
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| 化学名 |
2,2-difluoro-N-[(1R,2S)-3-methyl-1-[1-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)indazol-5-yl]oxy-1-phenylbutan-2-yl]propanamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~202.21 mM)
H2O : ~0.67 mg/mL (~1.35 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0221 mL | 10.1106 mL | 20.2212 mL | |
| 5 mM | 0.4044 mL | 2.0221 mL | 4.0442 mL | |
| 10 mM | 0.2022 mL | 1.0111 mL | 2.0221 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Betamethasone-d5 (Betamethasone d5)
Prednisone-d8 (Dehydrocortisone-d8)
(-)-ZK 216348
Mometasone furoate-d3 (Sch32088-d3)
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COA
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463611831
