| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HBV(IC50= 53 nM )
HBV replication (IC50 = 53 nM in HepG2.2.15 cells) [1] HBV capsid protein (Cp) - no specific IC50/Ki reported; binding stoichiometry: at ≤1 drug per two dimers stabilizes capsids, at ≥1 drug per dimer destabilizes capsids [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，BAY 41-4109 能够误导并加速衣壳组装。BAY 41-4109 可稳定已形成的衣壳，其抑制比例可达每两个二聚体对应一个抑制剂分子 [2]。在 HepG2.2.15 细胞中，BAY 41-4109 对抑制 HBV DNA 释放和胞质 HBcAg 水平具有相当的效力，其 IC50 值分别为 32.6 nM 和 132 nM。 HBV DNA 和 HBcAg 的剂量依赖性抑制表明，抗 HBV 机制与 HBcAg 抑制速率相关并依赖于该速率[3]。
BAY 41-4109 抑制 HepG2.2.15 细胞中的 HBV 复制，IC50 为 53 nM，CC50（对 HepG2.2.15 细胞的细胞毒性）为 7 μM。[1] BAY 41-4109 增强了体外 HBV 衣壳的组装速率；在 40°C 的 150 mM NaCl 溶液中，低至 0.2 μM 的药物（每 50 个 Cp149 二聚体对应 1 个药物分子）即可提高 10 μM Cp149 的组装速率。 [2] BAY 41-4109 在较高浓度下（≥5 μM BAY 41-4109 与 10 μM Cp149 混合）会引导组装异常，形成非衣壳聚合物（球状颗粒、螺旋状、片状、管状）。[2] 在预先形成的 HBV 衣壳上，BAY 41-4109 在 ≤1 个药物分子/两个二聚体（例如，2 μM Cp 与 1 μM 药物）的化学计量比下可稳定衣壳而不改变其大小；当 ≥1 个药物分子/两个二聚体（例如，2 μM Cp 与 2 μM 药物）时，衣壳不稳定并形成大的非衣壳空腔聚合物。这种效应与温度相关，在 4°C 下观察到的空腔物质比室温下更多。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
BAY 41-4109 的疗效与 3TC 相似，能够以剂量依赖的方式降低肝脏和血浆中的病毒 DNA 水平。BAY 41-4109 可降低 HBV 转基因小鼠肝脏中的乙型肝炎病毒核心抗原 (HBcAg) 水平。小鼠药代动力学研究表明，BAY 41-4109 吸收迅速，生物利用度为 30%，在大鼠和犬体内血浆浓度与剂量呈正比，约为 60%[1]。BAY 41-4109 通过靶向病毒衣壳，抑制体内病毒的产生[2]。在 HBV 转基因小鼠 (Tg[HBV1.3 fsX-3'5]) 中，每日两次口服 3、7.5、15 和 30 mg/kg 剂量的 BAY 41-4109，持续 28 天，可以剂量依赖的方式降低肝脏和血浆中的 HBV 特异性 DNA 水平。在 15 和 30 mg/kg 剂量下，观察到肝脏 HBV DNA (P<0.05) 和血浆 HBV DNA (P<0.05) 显著降低。其疗效与 30 mg/kg 剂量的拉米夫定 (3TC) 相当或更优。[1]
对经治疗小鼠肝脏的免疫组织化学分析显示，BAY 41-4109（30 mg/kg，每日三次，持续 20 天）可使雄性和雌性小鼠的细胞质乙型肝炎病毒核心抗原 (HBcAg) 降至无法检测的水平，而 3TC 对细胞质 HBcAg 无影响。BAY 41-4109 对核 HBcAg 无影响。[1] |
| 酶活实验 |
未描述经典的酶活性测定方法。HBV衣壳组装研究：在40℃下，使用荧光计，以3 nm带宽，在400 nm波长处，通过90°光散射实时监测截短的HBV衣壳蛋白（Cp149）的组装。反应通过将Cp149和药物与NaCl在50 mM HEPES（pH 7.5）、5 mM DTT缓冲液中混合引发。采用光散射法测定组装动力学。[2]
使用Superose 6 10/300柱进行尺寸排阻色谱（SEC）分析组装产物，该色谱柱已用50 mM HEPES（pH 7.5）、50 mM NaCl缓冲液平衡。洗脱体积：死体积（6.0-7.2 ml），衣壳（7.2-8.3 ml），二聚体（15-16.5 ml）。 [2]电子显微镜：使用透射电子显微镜观察样品；使用CCD相机采集图像。[2] |
| 细胞实验 |
MTT 比色法用于测定细胞代谢。在 96 孔板中，将 HepG2.2.15 细胞以每孔 2 × 10³ 个细胞的密度接种。用不同浓度的抗病毒化合物处理 8 天后，向每孔加入 20 μL MTT 溶液（5 g/L），并在 37°C 下孵育 4 小时。为溶解结晶，加入 150 μL DMSO 并搅拌 10 分钟。使用酶标仪记录 490 nm 处的吸光度值。使用曲线回归方程计算 MTT 值[3]。
HepG2.2.15 细胞测定：将细胞接种于 96 孔板中，并在 37°C、5% CO₂ 条件下与化合物稀释液孵育。培养基于第4天更换。8天后，收集上清液，裂解细胞，并通过斑点杂交法检测HBV-DNA，并使用Lumilmager进行定量。[1] 体外HBV衣壳组装：使用纯化的Cp149二聚体（截短的HBV衣壳蛋白）。组装反应在50 mM HEPES pH 7.5、150 mM或500 mM NaCl、5 mM DTT的缓冲液中进行，温度为40°C或室温，并加入不同浓度的BAY 41-4109。产物通过SEC和EM进行分析。[2] |
| 动物实验 |
小鼠：本研究采用HBV转基因小鼠。将化合物（BAY 41-4109）溶于含0.5%泰洛糖的悬浮液中，每日两次，连续给药28天。安慰剂为0.5%泰洛糖。末次给药后6小时处死动物，立即取出肝脏并冷冻保存以备后续检查。麻醉后，穿刺心脏采集血液[1]。
HBV转基因小鼠模型（Tg[HBV1.3 fsX-3'5]）：使用血浆HBV DNA水平为10^7-10^8基因组当量/ml的雄性和雌性小鼠（约10周龄）。 BAY 41-4109被配制成0.5%泰洛糖（赋形剂）混悬液，并以3、7.5、15、30 mg/kg的剂量，每日两次（bid）灌胃给药，持续28天。末次给药6小时后，处死动物；取出肝脏并冷冻保存；通过心脏穿刺采集血液。[1] 药代动力学研究：在静脉和口服给药后，于给药后24小时内的不同时间点（每个时间点三只动物）采集血液。用乙腈沉淀血浆，并通过LC/MS/MS测定药物浓度。 [1] 对于衣壳不稳定性研究（体外）：将预先形成的衣壳（由 Cp149 二聚体组装而成）与 BAY 41-4109 在室温或 4°C 下于 150 mM NaCl 中孵育过夜，然后通过 SEC 和 EM 进行分析。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠：清除率 = 4.0 L/h/kg；静脉注射半衰期 ≤1 小时（原文也提到小鼠“半衰期短，为 2 小时”）；口服生物利用度 = 31%；吸收迅速，达峰时间 (tmax) = 0.17 小时。[1]
大鼠：清除率 = 1.75 L/h/kg；静脉注射半衰期 = 2 小时；口服生物利用度 = 58%；达峰时间 (tmax) = 0.17 小时。[1] 犬：清除率 = 0.72 L/h/kg；静脉注射半衰期 = 5 小时；口服生物利用度 = 58%；达峰时间 (tmax) = 0.8 小时。[1] 预测的人体参数：清除率 = 0.46 L/h/kg；半衰期 = 4 小时；生物利用度 = 48%（异速缩放）。[1] 观察到血浆浓度与剂量成正比。 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
BAY-41-4109（R-异构体）（CAS#: 298708-81-3） 细胞毒性：在HepG2.2.15细胞中进行的MTT试验显示TC50 = 19.3 μM。在用于抗病毒试验的浓度（最高达1 μM）下，未观察到毒性或增殖能力降低的迹象。治疗指数（TI = TC50/EC50）约为592（19.3 μM / 32.6 nM）。[3]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
BAY 41-4109是纯R-对映体（活性对映体），而HAP-1是外消旋混合物。[2]
作用机制：BAY 41-4109靶向HBV衣壳蛋白（Cp），并在亚化学计量比下加速衣壳组装，发挥变构激活剂的作用。在高浓度下，它会误导组装，形成异常的非衣壳聚合物（片状、管状、螺旋状）。在低比例（≤1个药物分子/两个二聚体）下，它能稳定已形成的衣壳，但在高比例（≥1个药物分子/每个二聚体）下，它会破坏衣壳的稳定性，导致空心聚合物的形成。这表明HBV衣壳上存在两类功能不同的药物结合位点。 [2] 与拉米夫定（3TC）不同，BAY 41-4109 可降低转基因小鼠肝脏中的细胞质 HBcAg 水平，表明其作用机制不同。[1] 该化合物目前正在研究用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染。[1] |
| 分子式 |
C18H13CLF3N3O2
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|---|---|
| 分子量 |
395.762933492661
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| 精确质量 |
395.065
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| CAS号 |
298708-81-3
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| 相关CAS号 |
Bay 41-4109 racemate;298708-79-9;Bay 41-4109 (less active enantiomer);476617-51-3
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| PubChem CID |
489221
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
3.454
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| tPSA |
63.58
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
645
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CC1=C([C@@H](N=C(N1)C2=C(C=C(C=N2)F)F)C3=C(C=C(C=C3)F)Cl)C(=O)OC
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| InChi Key |
FVNJBPMQWSIGJK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H13ClF3N3O2/c1-8-14(18(26)27-2)15(11-4-3-9(20)5-12(11)19)25-17(24-8)16-13(22)6-10(21)7-23-16/h3-7,15H,1-2H3,(H,24,25)
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| 化学名 |
Methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate
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| 别名 |
BAY-414109; BAY414109; BAY 414109; BAY-41-4109; BAY41-4109; BAY 41-4109
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 79~100 mg/mL ( 199.61~252.68 mM )
Ethanol : ~11 mg/mL Water : ˂1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (6.32 mM) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5268 mL | 12.6339 mL | 25.2678 mL | |
| 5 mM | 0.5054 mL | 2.5268 mL | 5.0536 mL | |
| 10 mM | 0.2527 mL | 1.2634 mL | 2.5268 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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