| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bestatin (Ubenimex) targets p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) (inhibits phosphorylation of p38 MAPK) [2]
Bestatin (Ubenimex) acts on aminopeptidases [4] Bestatin primarily targets members of the aminopeptidase family, specifically inhibiting aminopeptidase B and leucine aminopeptidase, while also inhibiting aminopeptidase N (APN/CD13) and leukotriene A4 hydrolase. It shows no inhibition of aminopeptidase A, trypsin, chymotrypsin, elastase, papain, pepsin, or thermolysin, demonstrating good selectivity. Bestatin exerts its effects by targeting CD13 on cell membranes, influencing immune responses and cancer metastasis, while also activating T lymphocytes, macrophages, and bone marrow stem cells to enhance immune responses. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在 ATRA 敏感的 APL NB4 细胞中，bestatin 促进 ATRA 诱导的分化并防止 ATRA 驱动的 p38 MAPK 激活。 ATRA 抗性 APL MR2 细胞具有贝他汀不可逆的分化阻断作用。当CD13与抗CD13抗体WM-15连接时，p38 MAPK被磷酸化，Bestatin对p38 MAPK磷酸化的抑制作用减弱，并且Bestatin对ATRA诱导NB4细胞分化的增强作用被完全消除[2]。用贝他汀 (600 μM) 处理的细胞会经历细胞周期进程延迟，因为它们的分裂频率和生长速率降低。 Bestatin 抑制 D 的先天多核性和有丝分裂的频率。 discoideum 且不会引起 D 细胞毒性。 0-600 μM 的盘状细胞。在 PsaA-GFP 和 GFP 表达细胞的裂解物中，bestatin 抑制氨肽酶活性分别为对照的 69.39% 和 39.93%[4]。
在急性早幼粒细胞白血病（APL）NB4细胞中，贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（50–200 μM）增强全反式维甲酸（ATRA）诱导的细胞分化：流式细胞术显示，200 μM药物+1 μM ATRA处理72小时后，CD11b阳性细胞（分化标志物）比例达65–85%，而ATRA单药组仅为40%；Western blot证实磷酸化p38 MAPK（p-p38）呈剂量依赖性降低[2] - 在盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum）细胞中，贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（10–100 μM）抑制细胞生长（50 μM处理48小时后生长抑制率为50%）、阻断细胞分裂（100 μM时有丝分裂指数降低60%）、抑制孢子细胞分化（100 μM时孢子形成率降低75%）[4] - 在NB4细胞中，贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（100–200 μM）单药对细胞增殖或分化无显著影响，但与ATRA联合使用可协同促进髓系分化[2] 乌苯美司在体外发挥多种生物活性。在ATRA敏感的急性早幼粒细胞白血病NB4细胞中，乌苯美司可增强全反式维甲酸诱导的分化，并抑制ATRA驱动的p38 MAPK磷酸化，但在ATRA耐药的MR2细胞中不能逆转分化阻滞。乌苯美司（600 μM）通过降低细胞生长速率和分裂频率，减缓细胞周期进程，对黏菌细胞无细胞毒性作用。在氨肽酶活性抑制方面，乌苯美司对PsaA-GFP和GFP表达细胞裂解液中的氨肽酶活性分别抑制69.39%和39.93%。此外，乌苯美司（100 μM）在K562和K562/ADR细胞中分别诱导MDR1上调49.4%和18.0%，证实其为P-gp的底物。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
与糖尿病媒介物治疗的小鼠相比，Bestatin (20 μM) 可有效降低糖尿病小鼠中的 CD13 表达，并显着抑制 MMP-9 特异性溶胶带密度。 Bestatin 疗法可显着降低糖尿病小鼠中 VEGF 和乙酰肝素酶的表达。玻璃体内贝他汀治疗显着下调糖尿病小鼠视网膜中 HIF-1α 和 VEGF 的表达。此外，玻璃体内注射贝他汀治疗可显着降低糖尿病小鼠视网膜中乙酰肝素酶表达的增加[1]。在对 SRBC 产生抗原增强体液反应之前，Bestatin（10、1 和 0.1mg/kg，腹膜内注射）治疗导致产生溶血性抗 SRBC 抗体 (PFC) 的脾细胞数量增加，并提高 2-ME 抗性血清血凝素滴度（剂量为0.1毫克/千克）。注射环磷酰胺后，每隔一天给小鼠注射贝斯汀（1 和 0.1 mg/kg）5 次，不会改变药物对 PFC 数量的抑制作用，甚至导致剂量下总抗 SRBC 血凝素进一步减少抗原刺激后第 7 天为 1 mg/kg [3]。
在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中，腹腔注射贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（10 mg/kg，每日一次，连续4周）保护视网膜结构和功能：视网膜神经节细胞（RGC）凋亡减少（TUNEL阳性细胞较糖尿病对照组降低62%）、视网膜厚度保留（外核层厚度增加35%）、视网膜电图（ERG）b波振幅改善（增加40%）[1] - 在正常BALB/c小鼠中，贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（10、20 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续7天）增强对绵羊红细胞（SRBC）的体液免疫应答：抗SRBC抗体滴度较对照组增加50–80%[3] - 在环磷酰胺（CY）诱导的免疫抑制小鼠中，贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（20 mg/kg，腹腔注射或口服，每日一次，连续7天）逆转CY介导的免疫抑制：抗SRBC抗体滴度恢复至正常小鼠的70%，脾脏指数（脾脏重量/体重比）较CY处理组增加45%[3] 乌苯美司在多种动物模型中表现出显著的体内活性。在糖尿病小鼠模型中，玻璃体内注射乌苯美司（20 μM）可显著下调视网膜中HIF-1α、VEGF和乙酰肝素酶的表达。在小鼠结肠26和C1498白血病同系肿瘤模型中，乌苯美司显示出抗肿瘤效果，对MNNG诱导的大鼠肿瘤经口服给药同样有效。乌苯美司与丝裂霉素C、5-FU或顺铂联用对延长小鼠生存期优于单药治疗。在B16-BL6黑色素瘤小鼠模型中，乌苯美司口服给药（100-200 mg/kg/天）显著抑制肿瘤诱导的血管生成，腹腔注射（50-100 mg/kg/天）减少肿瘤血管数量。乌苯美司（10、1、0.1 mg/kg，腹腔注射）可增加对绵羊红细胞抗原反应的溶血性抗体生成细胞数量。 |
| 酶活实验 |
p38 MAPK磷酸化抑制实验：NB4细胞用贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（50–200 μM）处理1小时后，加入1 μM ATRA孵育48小时。裂解细胞后，通过Western blot用磷酸化p38 MAPK（p-p38）和总p38 MAPK抗体检测，光密度法量化条带强度，评估p38磷酸化抑制效果[2]
- 氨肽酶活性测定（盘基网柄菌）：细胞裂解物与氨酰-p-硝基苯胺底物及系列稀释的贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（10–100 μM）在37°C下孵育60分钟。在405 nm波长下检测p-硝基苯胺的释放量，相对于溶媒对照组计算酶活性抑制率[4] 酶来源准备：使用纯化的目标氨肽酶，包括氨肽酶B、亮氨酸氨肽酶或氨肽酶N。 底物配制：使用荧光底物（如L-Leu-AMC、Ala-MCA）或显色底物进行酶活性检测。 抑制剂孵育：将不同浓度的乌苯美司（通常0-600 μM）与酶在缓冲液中预孵育。 酶反应启动：加入荧光或显色底物启动反应，在37°C下孵育。 信号检测：使用荧光酶标仪（激发380 nm，发射460 nm）检测AMC释放。 数据分析：绘制酶活性抑制曲线，计算抑制率和IC50值。 选择性验证：对氨肽酶A、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等进行平行检测，验证选择性。 |
| 细胞实验 |
NB4细胞分化实验：将NB4细胞接种于6孔板（1×106个细胞/孔），用贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（50–200 μM）单药或与1 μM ATRA联合处理72小时。用CD11b抗体染色，流式细胞术分析分化率；Western blot检测p-p38、总p38及CD11b蛋白水平[2]
- 盘基网柄菌生长与分化实验：细胞在含贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（10–100 μM）的液体培养基中培养48小时，血细胞计数板计数细胞数量评估生长抑制。分化实验中，细胞接种于无营养琼脂上并加入药物处理，72小时后显微镜下观察并量化孢子形成情况[4] - 视网膜细胞凋亡实验（体外相关）：从STZ诱导的糖尿病小鼠中获取视网膜组织外植体，用贝他汀（Bestatin，乌苯美司）（1–10 μM）处理24小时。固定外植体后，TUNEL试剂染色，荧光显微镜下计数凋亡细胞[1] 细胞培养：将目标细胞（如NB4细胞、K562细胞、HUVEC）接种于适当培养板中，在37°C、5% CO₂条件下培养至适宜汇合度。 药物处理：加入不同浓度的乌苯美司（通常1-100 μM，最高600 μM），孵育24-72小时。 细胞活力检测：采用MTT或CCK-8法测定细胞活力。 分化检测：在NB4细胞中，通过检测ATRA诱导的分化标志物评估乌苯美司的增强分化作用。 氨肽酶活性检测：裂解细胞后，使用荧光底物Ala-MCA检测细胞裂解液中氨肽酶活性。 信号通路分析：通过Western blot检测p38 MAPK磷酸化水平。 MDR1表达分析：通过RT-PCR检测MDR1 mRNA表达变化。 |
| 动物实验 |
mg/kg，溶于生理盐水；灌胃给药
大鼠 糖尿病视网膜保护模型：C57BL/6 小鼠腹腔注射链脲佐菌素 (STZ) 诱导糖尿病（血糖 > 16.7 mM）。一周后，将小鼠随机分为糖尿病对照组和治疗组（每组 n = 8）。贝斯他汀（Ubenimex）溶于生理盐水，每日一次腹腔注射 10 mg/kg，持续 4 周。收集视网膜组织进行 TUNEL 染色、组织学分析和 ERG 检测[1] - 体液免疫反应模型：BALB/c 小鼠随机分为对照组和治疗组（每组 n = 6）。贝斯他汀（Ubenimex）（10、20 mg/kg）每日一次腹腔注射，持续 7 天；口服给药时，药物悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中。第3天，小鼠经腹腔注射绵羊红细胞（SRBC）进行免疫。免疫后7天，收集血清，通过血凝试验测定抗SRBC抗体滴度[3] - 免疫缺陷小鼠模型：BALB/c小鼠腹腔注射环磷酰胺（CY）以诱导免疫抑制。24小时后，小鼠每日一次接受贝司他汀（Ubenimex）（20 mg/kg，腹腔或口服），连续7天，随后进行SRBC免疫。免疫后7天测定血清抗体滴度和脾脏指数[3] 动物选择：使用C57BL/6小鼠、糖尿病模型小鼠或Wistar大鼠等实验动物。 模型构建：建立肿瘤模型（如B16-BL6黑色素瘤同系移植模型）、糖尿病视网膜病变模型或免疫调节模型。 给药方案： 口服给药：100-200 mg/kg/天 腹腔注射：50-100 mg/kg/天或10、1、0.1 mg/kg 玻璃体内注射：20 μM 效果评估： 抗肿瘤效果：测量肿瘤体积、生存期、血管生成数量 免疫调节：检测溶血性抗体生成细胞数量和血清凝集素滴度 抗血管生成：通过背部气囊试验或管样形成抑制评估 组织采集与分析：收集肿瘤组织、视网膜、脾脏等，通过Western blot、明胶酶谱法等检测蛋白表达。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
乌苯美司口服后吸收良好。在Wistar大鼠中，口服给药4 mg/kg后，Cmax为2.4±0.6 μg/ml，AUC为0.55±0.04 mg·min/ml。与环孢素A联用时，吸收显著增加：Cmax和AUC分别增加1.97倍和1.92倍（Cmax达4.8±0.8 μg/ml，AUC达1.06±0.14 mg·min/ml），提示肠道PEPT1/2转运蛋白参与其吸收过程。乌苯美司是PEPT1和PEPT2的良好底物。在临床I期研究中，临床最适日剂量估计为10-100 mg，可每周给药2-3次或每日连续给药。乌苯美司易溶于DMSO，储存条件为-20°C。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在体内研究中，小鼠腹腔注射或口服贝司他汀（Ubenimex）（剂量高达 20 mg/kg）在研究期间未引起明显的体重减轻、死亡或异常临床症状[1][3]
- 在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中，使用贝司他汀（Ubenimex）（10 mg/kg，4 周）治疗后，未观察到肝功能（ALT、AST）或肾功能（BUN、肌酐）指标的显著变化[1] - 在体外研究中，浓度高达 200 μM 的贝司他汀（Ubenimex）对 NB4 细胞无细胞毒性（MTT 法检测细胞活力 > 90%）[2] 乌苯美司毒性较低。小鼠腹腔注射300 mg/kg后未观察到死亡。在100 pg/ml浓度下无抗菌和抗真菌活性。临床应用中，乌苯美司仅观察到轻微副作用。在比较临床试验中，乌苯美司用于急性非淋巴细胞白血病患者完全缓解后的维持治疗时，副作用极小。稳定性研究表明，乌苯美司本身不被靶酶水解，与底物孵育后薄层色谱未检测到L-亮氨酸释放。总体而言，乌苯美司作为临床使用的抗肿瘤辅助药物具有良好的安全性。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
乌贝尼美（也称贝斯他汀）是一种竞争性蛋白酶抑制剂。它能抑制氨肽酶B、白三烯A4水解酶和氨肽酶N。目前正在研究其用于治疗急性髓系白血病的潜力。
据报道，乌贝尼美存在于链霉菌（Streptomyces abikoensis）和橄榄链霉菌（Streptomyces olivoreticuli）中，并有相关数据。 乌贝尼美是一种微生物代谢产物和二肽，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。乌贝尼美能竞争性抑制多种氨肽酶，包括氨肽酶B、氨肽酶N和亮氨酸氨肽酶。氨肽酶参与细胞黏附和肿瘤细胞侵袭的过程。因此，抑制氨肽酶可能是乌贝尼美抗肿瘤作用的部分原因。该药物还能激活T淋巴细胞、巨噬细胞和骨髓干细胞，并刺激白细胞介素-1和-2的释放，从而进一步增强其抗肿瘤活性。 药物适应症 用于急性和慢性粒细胞白血病、肺癌和鼻咽癌的辅助治疗。它还用于治疗高胆固醇血症。 贝斯他汀（Ubenimex）是一种天然氨肽酶抑制剂，具有多种生物活性，包括免疫调节、抗肿瘤和组织保护作用[1][2][3][4] - 其增强ATRA诱导的NB4细胞分化的机制涉及抑制p38 MAPK磷酸化，从而阻断p38对髓系分化的负调控作用[2] - 在糖尿病视网膜中，贝斯他汀（Ubenimex）通过抑制视网膜细胞凋亡发挥保护作用，这可能与调节氧化应激和炎症通路有关[1] - 贝斯他汀（Ubenimex）的免疫调节活性包括增强正常小鼠的体液免疫和逆转环磷酰胺（CY）处理小鼠的免疫抑制，使其成为免疫治疗的潜在佐剂[3] - 在盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum）产生的贝司他汀（Ubenimex）通过靶向参与细胞周期调控和发育信号传导的氨肽酶来抑制细胞生长和分化[4] |
| 精确质量 |
308.173
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|---|---|---|
| 元素分析 |
C, 62.32; H, 7.84; N, 9.08; O, 20.75
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| CAS号 |
58970-76-6
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| 相关CAS号 |
Bestatin hydrochloride;65391-42-6;Bestatin trifluoroacetate;223763-80-2
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| PubChem CID |
72172
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
604.7±55.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
245 °C (dec.)(lit.)
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| 闪点 |
319.5±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.557
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| LogP |
2.64
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| tPSA |
112.65
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
367
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| InChi Key |
VGGGPCQERPFHOB-RDBSUJKOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H24N2O4/c1-10(2)8-13(16(21)22)18-15(20)14(19)12(17)9-11-6-4-3-5-7-11/h3-7,10,12-14,19H,8-9,17H2,1-2H3,(H,18,20)(H,21,22)/t12-,13+,14+/m1/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-[[(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (2.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 8.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (2.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 8.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.83 mg/mL (2.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Cyanostatin B
ST-115
GSK235
Aminopeptidase I, Streptomyces griseus
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463611831
